Базисная (противовоспалительная) терапия бронхиальной астмы у детей

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

• основой фармакотерапии бронхиальной аст­мы является базисная (противовоспалитель­ная) терапия, под которой понимают регуляр­ное длительное применение препаратов, ку­пирующих аллергическое воспаление в сли­зистой оболочке дыхательных путей;

• базисная терапия определяется индивиду­ально с учетом тяжести заболевания на мо­мент осмотра больного; корригируется в за­висимости от достигаемого эффекта;

• у детей старше 6 лет базисная терапия про­водится под контролем функции внешнего дыхания;

• лечение больного определяется врачом с уче­том конкретной клинической ситуации и со­путствующих заболеваний.

Воспалительный процесс в бронхах выявляется не только во время обострения, но и в фазе ремиссии, в связи с чем необходимым является длительное при­менение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений бронхиальной астмы.

К средствам базисной терапии относятся:

• глюкокортикостероиды (ингаляционные и систем­ные);

• антагонисты лейкотриеновых рецепторов;

• пролонгированные р2-агонисты в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами;

• кромоны (кромоглициевая кислота, недокромил натрия);

• пролонгированные теофиллины;

• антитела к IgE;

• аллергенспецифическая иммунотерапия.

Объем базисной терапии определяется тяжестью и уровнем контроля бронхиальной астмы, возрас­том больных детей, характером сопутствующей па­тологии.

Глюкокортикостероиды

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), действующие в основном локально, обладают вы­раженной противовоспалительной активностью (табл. 7.1). Они способны подавлять как острое, так и хроническое воспаление. Отмечаемое под воздей­ствием ингаляционных глюкокортикостероидов об­ратное развитие воспаления в слизистой оболочке бронхов сопровождается уменьшением их гиперре­активности, урежением приступов бронхиальной астмы и способствует достижению ремиссии.

Используется доза ИГКС, соответствующая тяже­сти заболевания, и при достижении контроля доза титруется до минимальной поддерживающей.

ИГКС влияют на воспаление, но не вылечивают болезнь. При прекращении лечения симптомы бо­лезни могут возобновляться.

В клинической практике наиболее показательным при лечении ИГКС является снижение частоты обост­рений и частоты госпитализаций.

Современные ИГКС (беклометазон, будесонид, флутиказон) оказывают минимальное общее воздей­ствие. Результаты исследований свидетельствуют о необходимости длительного применения ИГКС при тяжелом течении (не менее 6-8 мес), однако даже при длительной ремиссии после отмены препарата возможно возобновление симптомов заболевания.

Таблица 7.1. Сравнительные эквипотентные суточные дозы (мкг) ИГКС для базисной терапии у детей (по GINA 2002, 2005, 2006)

Препарат Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы
до 12 лет старше 12 лет до 12 лет старше 12 лет до 12 лет старше 12 лет
Беклометазон ДАИ 50-200 100-250 250-400 250-500 >400 >500
БудесонидДПИ 100-200 200-600 200-600 600-1000 >600 >1000
Суспензия будесонида для небулайзерной ингаляции 250-500 500-1000 500-1000 1000-2000 >1000 >2000
Флутиказон ДАИ 100-200 100-250 200-400 250-500 >400 >500
Мометазона фуроат ДАИ* - 100-200 - 200-400 - >400

Обозначения: ДПИ - дозированный порошковый ингалятор; ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор. * В России не зарегистрирован

Побочные системные эффекты редки. Риск возник­новения побочных системных эффектов повышается с увеличением дозы и определяется индивидуальной чувствительностью организма, однако они значи­тельно меньше по сравнению с системными ГКС. Ме­нее чем у 5% пациентов отмечается оральный кандидоз, несколько чаще описана дисфония. Использова­ние ДАИ со спейсером или Джет-системой сущест­венно снижает риск местных побочных эффектов.

Беклометазон - ингаляционный глюкокортико­стероид с высокой местной противовоспалительной активностью. Беклометазон выпускается в дозиро­ванном аэрозольном ингаляторе (беклазон Эко, кленил, кленил джет) и дозированном аэрозольном ин­галяторе, активируемом вдохом (беклазон Эко Лег­кое Дыхание), по 50, 100 и 250 мкг препарата в одной дозе. Беклазон Эко Легкое Дыхание имеет ультра­мелкодисперсную структуру, что позволяет сущест­венно увеличивать депозицию беклометазона в лег­кие и уменьшать оседание препарата в полости рта и глотки. Выброс аэрозоля из ингалятора Легкое Дыха­ние происходит автоматически при вдохе пациента, что значительно улучшает доставку аэрозоля в дыха­тельные пути. Беклометазон практически не облада­ет минералокортикоидной активностью и не оказыва­ет заметного резорбтивного действия после ингаля­ционного и интраназального применения. Терапевти­ческий эффект развивается обычно через 5-7 дней терапии. При ингаляции 10-20% дозы поступает в легкие, где происходит гидролиз беклометазона ди­пропионата в его активный метаболит - беклометазона монопропионат. Большая часть препарата, по­павшая в желудочно-кишечный тракт, метаболизируется при первом прохождении через печень. Период
полувыведения 15 ч. Большая часть препарата (35-76% вне зависимости от пути введения) выво­дится в течение 96 ч с калом, 10% - с мочой. У детей назначается с возраста 4 лет 2-4 раза в сутки.

Побочные эффекты редки и сходны с другими ИГКС: охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель и чихание, редко - парадоксальный бронхоспазм, легко устраняемый предварительным применением бронходилататоров; кандидоз полос­ти рта и верхних дыхательных путей, проходящий по­сле местной противогрибковой терапии без прекра­щения лечения.

Будесонид - глюкокортикостероид, обладающий выраженной противовоспалительной активностью. При ингаляции будесонида около 25% ингалируемой дозы проникает в легкие, остальная часть оседает в ротоглотке и проглатывается. Биодоступность буде­сонида составляет 10% от попавшей в кишечник фракции; около 28% всасывается из легких. От 85 до 90% будесонида в крови связывается с белками плазмы. Будесонид подвергается интенсивному ме­таболизму в печени, причем у детей этот процесс на 40% быстрее, чем у взрослых; при этом образуются неактивные метаболиты, выводящиеся из организма в основном с мочой. Глюкокортикостероидная актив­ность главных метаболитов 60-гидроксибудесонида и 16а-гидроксипреднизолона составляет менее 1%. Будесонид - единственный глюкокортикостероид с возможным однократным назначением в сутки. Ис­следования дозозависимого эффекта при титрова­нии дозы показывают быстрый клинический эффект и улучшение функциональных показателей на низких дозах будесонида. Исследования выявили антиана­филактическое и противовоспалительное действие
будесонида, проявляющееся в уменьшении обструк­ции бронхов при ранних и поздних аллергических реакциях. Назначение будесонида в рекомендован­ных дозах не приводит к клинически значимому из­менению базальной концентрации кортизола, а так­же концентрации кортизола в плазме крови в ответ на стимуляцию с АКТГ

Будесонид выпускается в виде порошка для инга­ляций и суспензии. Средствами доставки для по­рошка являются Турбухалер и Новолайзер. Турбухалер содержит 100 или 200 мкг будесонида в одной ингалируемой дозе.

Новолайзер - инновационная система доставки с максимально упрощенной техникой применения и тройным контролем ингаляции. Тафен Новолайзер имеет сменные картриджи, содержащие 200 доз по 200 мкг будесонида.

Как Турбухалер, так и Новолайзер используется у детей с 6 лет. Суточная доза препарата распределя­ется на 1-2 приема.

Будесонид в виде суспензии (пульмикорта суспен­зия) применяют для ингаляции с помощью небулайзера с мундштуком или маской. Не рекомендуется использовать ультразвуковые небулайзеры для вве­дения суспензии будесонида. Суспензию будесонида используют у детей с 6-месячного возраста в дозе 0,25-0,5 мг 1-2 раз/сут. В систему кровообращения у детей попадает примерно 6% от назначенной дозы будесонида, что примерно в два раза меньше, чем у взрослых. Клиренс будесонида на 1 кг массы у детей в 1,5 раза выше в сравнении со взрослыми. Низкий уровень будесонида, определяемый в кровотоке, в сочетании с высоким клиренсом на 1 кг массы и ко­ротким периодом полувыведения позволяет исполь­зовать одинаковые дозы будесонида через небулайзер у детей дошкольного возраста и взрослых без повышения риска развития нежелательных побоч­ных реакций. Прием ИГКС через небулайзер сопро­вождается меньшим числом системных побочных эффектов, чем эквивалентная доза оральных ГКС. Больные, получавшие в связи с обострением наряду с оральными ГКС будесонид, имели более низкую частоту последующих обострений, чем больные, по­лучавшие только преднизолон. Длительное рандо­мизированное исследование, продолжавшееся око­ло 9 лет, не выявило влияния непрерывного лечения будесонидом в дозе 400 мкг/сут на линейный рост детей. Последние исследования суспензии будесо­нида показали, что он не передается через грудное молоко.

Суспензия будесонида (пульмикорта суспензия) эффективно используется у детей с бронхиальной обструкцией. Сравнение эффективности суспензии будесонида через небулайзер 0,25 мг каждые 6 ч с ипратропия бромидом через небулайзер каждые 6 ч в дополнение к стандартному лечению, состоящему из внутривенных инфузий гидрокортизона и фенотерола через небулайзер, у детей в возрасте от 3 до 24 мес показало более быстрое клиническое улуч­шение, сокращение длительности госпитализации у детей, получавших суспензию будесонида.

При недостаточной эффективности выбранной дозы будесонида используется препарат с фиксиро­ванной комбинацией будесонид + формотерол.

Флутиказона пропионат - ингаляционный глю­кокортикостероид, обладающий высокой селектив­ностью и сродством к глюкокортикоидным рецепто­рам и местной противовоспалительной активнос­тью. Абсорбция происходит преимущественно в легких. Остающаяся после ингаляции часть флутика­зона пропионата в ротоглотке проглатывается, но системное действие препарата минимально вслед­ствие его слабой растворимости в воде и интенсив­ной биотрансформации при первом прохождении через печень. Метаболизируется в печени при учас­тии фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Пе­риод полувыведения 8 ч. Существует прямая зави­симость между величиной ингалируемой дозы и вы­раженностью системного действия.

Флутиказона пропионат выпускается в виде дози­рованного аэрозоля для ингаляций, не содержащего фреон, по 50, 125 и 250 мкг препарата в одной инга­ляции. В зависимости от тяжести течения бронхиаль­ной астмы флутиказона пропионат назначается де­тям старше 1 года дважды в сутки. У детей раннего возраста используют дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером. Увеличение потребности в Р2-агонистах короткого действия свидетельствует о недостаточном контроле или ухудшении течения за­болевания. В этом случае комбинация с р2-агонистами лучше, чем повышение дозы ИГКС, или использу­ется препарат с фиксированной комбинацией флутиказон + салметерол у детей с 4 лет.

Возможна также комбинация ИГКС с антагониста­ми лейкотриеновых рецепторов, с теофиллинами за­медленного высвобождения.

Тактика при достижении контроля заболевания:

• каждые 3 мес необходимо проводить коррекцию терапии, поскольку при достижении терапевтиче­ского эффекта многие родители самостоятельно отменяют глюкокортикостероиды, тем самым на­рушается контроль за течением заболевания;

• при длительном использовании глюкокортикосте­роидов для профилактики побочных эффектов следует регулярно осматривать ротовую полость, измерять рост, артериальное давление и прово­дить денситометрию, осмотр окулиста, исследо­вание функции надпочечников.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

В связи с доказанной ролью лейкотриенов в фор­мировании наиболее важных патогенетических зве­ньев бронхиальной астмы одним из направлений фармакотерапии у детей с бронхиальной астмой легкой и средней тяжестью стало применение антилейкотриеновых препаратов, блокирующих рецепто­ры к лейкотриенам и препятствующие активации клеток-мишеней.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст) являются первой медиаторспецифической терапией бронхиальной астмы и пред­ставляют новый терапевтический класс препаратов в лечении бронхиальной астмы. Эффективность анта­гонистов лейкотриеновых рецепторов была доказана в рандомизированных клинических исследованиях среди взрослых и детей с бронхиальной астмой.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) улучшает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает бронхопротективное действие при бронхиальной астме у детей дошкольного возраста. Имеется международный опыт применения монтелукаста у детей с возраста 2 лет в дозе 4 мг/сут. Монтелукаст рекомендован пациентам, страдающим брон­хиальной астмой с сопутствующим аллергическим ринитом. С позиции доказательной медицины анта­гонисты лейкотриеновых рецепторов включаются в качестве монотерапии детей с легкой персистирующей бронхиальной астмой. Монтелукаст продемонст­рировал эффективность, сопоставимую с флутиказоном, по увеличению процента дней без применения препаратов экстренной помощи среди детей 6-14 лет с легкой бронхиальной астмой в течение 12-месячно­го периода. У детей 6-15 лет с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени монтелукаст в сравнении с плацебо проявил свою эффективность в виде уве­личения ОФВ1, снижения использования ингаляци­онных р2-агонистов и значительного снижения обост­рений бронхиальной астмы. Монтелукаст приводит к значительному улучшению контроля бронхиальной астмы у детей 2-5 лет, что выражается в уменьшении количества дней с симптомами бронхиальной астмы, с использованием р2-агонистов и глюкокортикосте­роидов с целью купирования симптомов, а также в снижении количества эозинофилов в периферичес­кой крови. Признаков развития толерантности не наблюдалось в течение 8-недельного периода лечения. Начало действия препарата отмечается уже после приема первой дозы. Монтелукаст не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиаль­ной астмы. Монтелукаст можно добавить к лечению пациентов, у которых бронхиальная астма не контро­лируется применением одних бронхолитиков. При достижении терапевтического эффекта дозу бронходилататоров можно постепенно снижать.

Монтелукаст снижает частоту обострений брон­хиальной астмы, обусловленных вирусной инфекци­ей, у детей в возрасте 2-5 лет с интермиттирующей бронхиальной астмой. Антагонисты лейкотриеновых препаратов не рекомендуется назначать для лече­ния острых приступов бронхиальной астмы, их мож­но добавить к лечению пациентов, у которых бронхи­альная астма не контролируется применением од­них бронхолитиков. Монтелукаст предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой или холодным воздухом.

Лечение антагонистами лейкотриеновых рецепто­ров (монтелукаст, зафирлукаст) обеспечивает отчет­ливый дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих ингаляционные глюкокорти­костероиды. Антилейкотриеновые препараты пред­ставляют собой альтернативу р2-агонистам длитель­ного действия как взаимодополняющий компонент в терапии ингаляционными глюкокортикостероидами в педиатрической практике, так как они обеспечива­ют бронхорасширяющий эффект без развития толе­рантности, а также дополнительный противовоспа­лительный эффект, не контролируемый стероидами. При достижении стабилизации состояния пациента возможно постепенное снижение дозы глюкокорти­костероидов под наблюдением врача. У некоторых пациентов прием ингаляционных глюкокортикосте­роидов может быть полностью отменен. Не рекомен­дуется резкая замена терапии ингаляционными глю­кокортикостероидами назначением антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспали­тельных средств и при бронхоспазме при физичес­кой нагрузке.

В целом антагонисты лейкотриеновых рецепто­ров хорошо переносятся. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой для плацебо как в течение короткого, так и длительного периодов лечения. В РФ зарегистрирован монтелукаст 5 мг у детей 6-14 лет один раз в сутки, 10 мг у детей стар­ше 14 лет. Зафирлукаст используют у детей старше 12 лет в дозе 20 мг 2 раза в сутки.

Ингаляционные Р2-агонисты длительного действия

Ингаляционные р2-агонисты длительного дейст­вия ф-2ДД) включают формотерол и салметерол, имеют продолжительность действия более 12 ч. Их фармакотерапевтическое действие связано со спо­собностью расслаблять гладкую мускулатуру брон­хов, усиливать мукоцилиарный транспорт. При дли­тельном их применении отмечается небольшое про­тивовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов, а также снижение бронхиальной гиперреактивности. Формо­терол является полным агонистом р2-рецептора, салметерол представляет собой частичный агонист.

Салметерол отличается высокой липофильностью, поэтому активно связывается с клеточной мем­браной. Особенности механизма действия салметерола позволяют ему длительно воздействовать на Р2-рецепторы (до 12 ч). В дозе 50 мкг салметерол вызывает расширение бронхов приблизительно че­рез 15-20 мин.

Формотерол - р2-агонист с фармакологическим эффектом, сочетающим как быстрое начало дейст­вия, так и его продолжительность. Время наступле­ния бронхорасширяющего эффекта у формотерола и короткодействующих р2-агонистов сопоставимо (через 1-3 мин), продолжительность действия формотерола составляет 12 ч. С учетом фармакологиче­ских свойств формотерол (Аэролайзер, Турбухалер) при необходимости может использоваться дополни­тельно к базисной терапии, что позволяет больным уменьшить необходимость или отказаться от допол­нительного применения р2-агонистов короткого дей­ствия. Формотерол может также применяться по не­обходимости при приступах бронхоспазма.

Формотерол обеспечивает бронхопротективное действие при физических нагрузках и может быть использован при необходимости у детей (начиная с 5 лет) с нетяжелой бронхиальной астмой нестабиль­ного течения, в комбинации с кромонами или ИГКС, что позволяет усилить эффект терапии. Эффектив­ность р2-агонистов длительного действия не доказа­на у детей до 4 лет, и требуются дальнейшие иссле­дования.

Ингаляционные р2-агонисты длительного действия следует назначать перед повышением доз ингаляционных ГКС в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ингаляционных ГКС не позволяют достичь контроля бронхиальной астмы. Показано, что добавление формотерола к ИГКС эффективнее удвоения дозы ИГКС. Так как дозозависимая кривая ИГКС относительно ровная, использование высоких доз ИГКС обеспечивает лишь небольшой дополни­тельный эффект в плане влияния на симптомы брон­хиальной астмы, но при этом возрастает риск побоч­ных эффектов.

Побочные эффекты рекомендуемых доз Р2-агонистов длительного и короткого действия сопостави­мы. Формотерол хорошо переносится больными и по частоте нежелательных явлений практически не от­личается от плацебо, при приеме у детей не отмеча­ется увеличения АД, ЧСС, удлинения интервала QT.

Комбинированная терапия

Введение в комплекс терапии больным с недоста­точно контролируемой средними и высокими дозами ИГКС бронхиальной астмой р2-агонистов длительно­го действия является более предпочтительным, чем увеличение дозы ИГКС. Сочетание ИГКС и длитель­нодействующих р2-агонистов обладает синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровнях. Глюкокортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность р2-рецепторов и повышают синтез Р2-рецепторов в бронхах; пролонгированные р2-агонисты через механизм фосфорилирования стимули­руют неактивный глюкокортикостероидный рецеп­тор, в результате чего он становится более чувстви­тельным к стероидам. Благодаря этому терапия ИГКС в комбинации с р2-агонистом длительного дей­ствия имеет более высокую терапевтическую эффек­тивность, оказывает более выраженное противовос­палительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с монокомпонентами.

Возможно осуществление этой терапии в виде свободной или фиксированной комбинации ИГКС и длительнодействующего р2-агониста. Использование свободной комбинации позволяет индивидуально по­добрать дозы каждого из компонентов терапии в со­ответствии с потребностями пациента. Несомненное удобство представляет использование фиксирован­ной комбинации ИГКС и длительнодействующего Р2-агониста. На сегодня в России зарегистрировано два препарата с фиксированной комбинацией: будесонид + формотерол и флутиказон + салметерол.

Будесонид + формотерол (симбикорт). Симбикорт Турбухалер является комбинированным ин­галяционным препаратом, в состав которого входят глюкокортикостероид будесонид и р2-агонист дли­тельного действия формотерол. Будесонид в реко­мендованных дозах оказывает противовоспалитель­ное действие в бронхах, снижает выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной аст­мы с меньшей частотой побочных эффектов, чем си­стемные глюкокортикостероиды, снижает выражен­ность отека слизистой бронхов, продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей. Формоте­рол - р2-агонист длительного действия - вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов у боль­ных с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие наступает быстро - в течение 1-3 мин после ингаляции - и сохраняется в течение 12 ч.

Добавление формотерола к будесониду умень­шает выраженность симптомов бронхиальной астмы и снижает частоту обострений заболевания. Дейст­вие будесонида/формотерола в одном ингаляторе на функцию бронхов соответствует действию комби­нации монопрепаратов и превышает действие одно­го будесонида.

Препарат выпускается в виде порошкового инга­лятора Турбухалер, каждая доставленная доза кото­рого содержит 160 мкг будесонида/4,5 мкг формоте­рола и 80 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола. Пре­парат применяется у детей старше 6 лет по 1-2 инга­ляции 1-2 раза в сутки. Бронхолитическое действие наступает быстро - в течение 1-3 мин после ингаля­ции - и сохраняется в течение 12 ч.

Рекомендации врача по использованию постоян­ной дозы препарата, так называемый фиксирован­ный режим дозирования, не позволяют больному из­менять дозу препарата без консультации с врачом. Поэтому при ухудшении или улучшении состояния, возможно, необходимое пациенту изменение дозы базисного препарата отсрочено во времени. В связи с этим международные руководства обращают вни­мание на возможность использования гибкого под­хода к режиму дозирования, регулируемому в зави­симости от особенностей течения бронхиальной астмы. Сочетание фармакологических свойств будесонида и формотерола в одном ингаляторе, а имен­но выраженный противовоспалительный и длитель­ный бронхорасширяющий эффекты, позволяют использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, а также при ухудшении состояния для под­держания контроля симптомов бронхиальной астмы. При гибком регулируемом режиме дозирования при ухудшении течения бронхиальной астмы доза того же препарата временно увеличивается, а при стаби­лизации состояния снижается до поддерживающей.

Эффективность и безопасность симбикорта Турбухалера были продемонстрированы в рандомизи­рованных контролируемых исследованиях более чем у 10 000 взрослых и детей старше 6 лет с бронхиаль­ной астмой различной степени тяжести. При этом симбикорт эффективно снижал количество обостре­ний бронхиальной астмы, улучшал показатели функ­ции легких, хорошо переносился пациентами.

Флутиказон + салметерол (серетид) применя­ется у детей с 4 лет. Формы выпуска: порошковый ин­галятор Мультидиск, каждая доза которого содержит 50 мкг салметерола ксинафоата в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата; ДАИ, не содержащий фреон, каждая доза которого содер­жит 25 мкг салметерола ксинафоата в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата. При не­обходимости повышения дозы используется ингаля­тор с большей дозой флутиказона пропионата, с тем чтобы доза салметерола не превышала 100 мкг/сут.

Эффективность и безопасность серетида были продемонстрированы в рандомизированных контро­лируемых исследованиях более чем у 6700 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени

тяжести. Серетид рекомендуется в качестве старто­вой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой для достижения контроля над заболеванием. Регулярное примене­ние комбинации флутиказон/салметерол предот­вращает симптомы бронхиальной астмы и обеспечи­вает достижение контроля над бронхиальной астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС.

В качестве альтернативы возможна комбинация ИГКС с медленно высвобождаемыми теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

Системные глюкокортикостероиды

Использование системных глюкокортикостерои­дов у детей с бронхиальной астмой показано при тя­желых или длительных обострениях, в основном ко­роткими курсами (3-5 дней). В этих случаях после до­стижения эффекта нет необходимости в постепенном снижении их дозы, как перорально, так и паренте­рально. При необходимости длительного лечения предпочтение отдается пероральным глюкокортико­стероидам ежедневно или через день. Лучше назна­чать такие пероральные глюкокортикостероиды, как преднизолон или метилпреднизолон, обладающие минимальным минералокортикоидным эффектом, от­носительно коротким периодом полувыведения и не­резко выраженным действием на поперечнополоса­тую мускулатуру. Назначение депонированных инъек­ционных глюкокортикостероидов не рекомендуется.

При длительной терапии пероральные глюкокор­тикостероиды следует назначать с учетом суточного ритма.

Кромоны

Кромоглициевая кислота (cromoglicic acid).

Препарат предотвращает развитие ранней и поздней фазы аллергенспровоцированной бронхообструк­ции, уменьшает бронхиальную гиперреактивность, предупреждает бронхоспазм, вызванный физичес­кой нагрузкой, холодным воздухом и диоксидом се­ры, предупреждает возникновение бронхоспазма в ответ на ингаляцию аллергена. Выпускается в виде дозированного аэрозоля в бронхи и в нос, раствора для небулайзера и глазных капель. У детей раннего возраста дозированный ингалятор применяется со спейсером и лицевой маской. Раствор для ингаляции через небулайзер (20 мг) используется у детей пер­вых лет жизни.

Кратность ингаляций 3-4 раза в день, продолжи­тельность действия - 5 ч. Терапевтическое действие развивается постепенно, поэтому эффективность препарата оценивается через 2 нед от начала лече­ния. Длительное использование кромонов показано для базисной терапии нетяжелых форм бронхиаль­ной астмы у детей, а также для профилактики у них посленагрузочного бронхоспазма или перед контак­том с аллергеном.

Кромоглициевая кислота хорошо переносится. Редкие побочные эффекты препарата у отдельных детей включают раздражение слизистой оболочки полости рта, верхних дыхательных путей, кашель, иногда бронхоспазм вследствие механического воз­действия частиц препарата.

Недокромил натрия, обладающий антиаллер­гической противовоспалительной активностью, ис­пользуется для базисной терапии бронхиальной астмы.

Недокромил натрия способен подавлять актива­цию и высвобождение медиаторов воспаления из эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноци­тов, макрофагов и тромбоцитов, что связано с влия­нием препарата на хлорные каналы клеточных мемб­ран. Противовоспалительный эффект недокромила натрия обусловлен также способностью предотвра­щать миграцию эозинофилов из сосудистого русла и ингибировать активность этих клеток, восстанавли­вать функциональную активность реснитчатых кле­ток, а именно влиять на биение ресничек, нарушен­ное в присутствии активированных эозинофилов, а также блокировать высвобождение эозинофилами эозинофильного катионного белка. Недокромил на­трия, подобно кромоглициевой кислоте, способен ингибировать вызванный ингаляцией аллергена бронхоспазм, предотвращать поздние аллергичес­кие реакции, воздействовать на нейрогенное воспа­ление в бронхах. Клинические наблюдения показа­ли, что применение недокромила натрия улучшает функциональные показатели легких, уменьшает не­специфическую гиперреактивность бронхов.

Препарат выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций. У взрослых и детей старше 2 лет препарат применяют для профилактики обост­рения бронхиальной астмы в дозах от 2 мг (1 ингаля­ционная доза препарата) дважды в день до 4-8 мг 4 раза в сутки. Действие препарата следует оцени­вать через 2-4 нед от начала лечения.

Длительное плацебоконтролируемое исследова­ние показало влияние недокромила натрия на часто­ту обострений (8 мг в день) с уменьшением потреб­ности в преднизолоне, однако другие параметры су­щественно не изменялись.

Преимуществом использования кромогликата на­трия или недокромила в базисной терапии бронхи­альной астмы у детей является высокий профиль безопасности этих препаратов. Кромоны эффектив­ны при легком и некоторых случаях среднетяжелого течения заболевания. Причинами недостаточной эффективности кромонов у больных с бронхиальной астмой могут быть: недооценка тяжести, неправиль­ная техника ингаляции, невыполнение врачебных ре­комендаций.

Пролонгированные теофиллины

Пролонгированные теофиллины используют в комплексе противовоспалительной терапии для предупреждения возникновения приступов бронхи­альной астмы, особенно ночных. Полагают, что эф­фективность терапии теофиллином напрямую зави­сит от степени прироста а2-пуриновых рецепторов, препятствующих обусловленному аденозином вы­свобождению гистамина из тучных клеток. Под воз­действием теофиллина увеличивается количество кортикостероидных рецепторов. Получены доказа­тельства способности теофиллина ингибировать ак­тивность фосфодиэстеразы в клетках, участвующих в развитии воспаления (тучных клетках легкого, аль­веолярных макрофагах, Т-лимфоцитах, нейтрофи­лах, эозинофилах), что приводит к подавлению син­теза ими медиаторов воспаления, снижению про­воспалительного потенциала этих клеток и тормо­жению развития воспалительного инфильтрата, расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.

Показана эффективность малых доз теофиллина для контроля бронхиальной астмы. Теофиллин мож­но назначать пациентам с легкой формой заболева­ния. В ступенчатой терапии бронхиальной астмы у детей он рассматривается как дополнение к ИГКС при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме при их недостаточной эффективности.

Назначения теофиллина следует избегать при ле­чении детей до 1 года вследствие медленного и чрезвычайно вариабельного клиренса.

Оптимальной является доза теофиллина, обес­печивающая в сыворотке концентрацию, равную 8-15 мкг/мл. В связи с узким терапевтическим индек­сом и вариабельностью метаболизма при подборе дозировки наиболее оптимален мониторинг концент­рации теофиллина в крови. Суточная доза пролонги­рованных теофиллинов составляет 12-15 мг/кг массы тела, для больных с тяжелым течением бронхиальной астмы она несколько ниже (11-12 мг/кг массы тела).

Антитела к иммуноглобулину E

Действие препарата омализумаб (ксолар), со­держащего анти-IgE антитела, основано на связыва­нии свободноциркулирующих IgE и предотвращении их взаимодействия с высокоаффинными рецептора­ми на поверхности тучных клеток и базофилов. Тем самым снижается уровень свободного IgE, который является пусковым фактором каскада аллергических реакций. In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. В экспериментальных ис­следованиях не выявлено специфического накопле­ния омализумаба в каких-либо органах и тканях.

После однократного подкожного введения взрос­лым и подросткам с бронхиальной астмой всасыва­ние омализумаба происходит медленно, пик концен­трации препарата в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней.

Печеночная элиминация IgG включает деграда­цию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. У пациентов с брон­хиальной астмой период полувыведения омализума­ба из сыворотки составляет в среднем 26 дней.

Омализумаб применяется у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхи­альной астмой, симптомы которой недостаточно контролируются применением ИГКС. Омализумаб назначается в виде подкожных инъекций 1 или 2 ра­за в месяц в зависимости от уровня IgE и массы тела пациента в соответствии со специальной таблицей дозирования.

Об улучшении контроля бронхиальной астмы при применении омализумаба свидетельствует умень­шение частоты обострений, а также снижение по­требности в препаратах неотложной помощи и инга­ляционных ГКС, уменьшение частоты использования системных ГКС для купирования обострений по срав­нению с плацебо. Препарат предназначен для дли­тельной терапии. Оценку эффективности терапии омализумабом следует проводить по крайней мере через 12 нед лечения.

Критерии отбора потенциальных пациентов для терапии омализумабом:

• возраст 12 лет и старше;

• верифицированный диагноз бронхиальной астмы;

• доказанная атопия (по данным кожных проб и ра­диоаллергосорбентного теста (RAST);

• бронхиальная астма, плохо или частично контро­лируемая применением ингаляционных глюкокор­тикостероидов;

• уровень IgE находится в диапазоне от 30 до 700 МЕ/мл;

• среднетяжелая и тяжелая бронхиальная астма; тя­жесть течения бронхиальной астмы определяется самой бронхиальной астмой и наличием атопии, а не тяжелыми сопутствующими заболеваниями, ви­доизменяющими течение заболевания (ГЭРБ, ноч­ное апноэ, гипервентиляционный синдром, психи­ческие расстройства и др.).

Омализумаб уменьшает риск тяжелых обостре­ний, вызовов «скорой помощи», значительно улуч­шает качество жизни пациентов. Назначается в виде подкожных инъекций каждые 2-4 нед.

При применении омализумаба, как и при исполь­зовании любых других протеинсодержащих препа­ратов, могут возникать местные или системные ал­лергические реакции, включая анафилактические реакции. Наиболее частыми нежелательными явле­ниями были реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд в месте введения препара­та, а также головная боль. Частота этих нежелатель­ных явлений была сравнима с плацебо. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Несмотря на низкий процент сис­темных побочных реакций, терапия омализумабом должна проводиться только обученными специалис­тами в условиях аллергологического кабинета или дневного стационара, а пациент должен быть ин­формирован о возможном риске развития побочных реакций.

Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ)

Введение в возрастающих концентрациях специ­фического аллергена или аллергенов, к которым у больного выявляется повышенная чувствитель­ность, проводится с целью достижения терапевти­ческого эффекта и защиты организма от воздейст­вия причинно-значимых аллергенов. АСИТ - этиопатогенетический метод, обеспечивающий кон­троль над патологическим течением атопической бронхиальной астмы и предотвращающий развитие других видов сенсибилизации. Показано, что под влиянием АСИТ уменьшается тяжесть пыльцевой бронхиальной астмы и симптомов аллергического ринита. Метаанализ 75 исследований показал эф­фективность АСИТ у пациентов с атопической брон­хиальной астмой.

АСИТ проводят путем подкожного (ПКИТ), суб­лингвального (СЛИТ) и эндоназального введения ал­лергена. Установлено, что подкожное введение ал­лергенов позволяет существенно улучшить течение бронхиальной астмы, уменьшить количество исполь­зуемых медикаментозных средств и снизить бронхи­альную гиперреактивность. Клинический эффект ПКИТ может наблюдаться в течение 6-12 лет после прекращения терапии.

Сублингвальная АСИТ является безопасным и альтернативным ПКИТ методом, хотя эффектив­ность ее у детей изучена недостаточно. По данным различных исследований СЛИТ обладает хорошим терапевтическим эффектом у детей с легкой и среднетяжелой персистирующей бронхиальной аст­мой, особенно при сенсибилизации к клещу домаш­ней пыли. Последние данные свидетельствуют об эффективности СЛИТ у детей с аллергическим рини­том. СЛИТ является более привлекательным мето­дом терапии у детей в связи с отсутствием необхо­димости в инъекциях.

Рекомендации при проведении АСИТ:

• АСИТ проводится только детям с доказанной IgE-зависимой бронхиальной астмой и выявлен­ной сенсибилизацией к определенным видам ал­лергенов;

• нестабильная бронхиальная астма является про­тивопоказанием для проведения АСИТ. Лечение следует начинать после достижения контроля над заболеванием;

• в дни проведения АСИТ у пациентов не должно быть клинических симптомов бронхиальной астмы и зна­чения ОФВ1 меньше 80% от должных величин;

• АСИТ можно проводить детям с 3-летнего возраста;

• подкожную АСИТ проводят в отделении с имею­щейся палатой интенсивной терапии. После инъ­екции ребенок должен наблюдаться в течение 30 мин врачом. При развитии побочных реакций пациенту проводится симптоматическая терапия;

• пациент и родители детей с бронхиальной астмой должны быть проинформированы о возможных по­бочных реакциях;

• АСИТ проводится врачом-аллергологом, имею­щим специальную подготовку.

Проведение АСИТ предъявляет особые требова­ния к качеству аллергенов/аллергоидов для лечения, использованию стандартизованных экстрактов с ус­тановленными антигенами. Противопоказаниями для проведения АСИТ при бронхиальной астме у де­тей являются: обострение болезни, острые респира­торные и другие инфекционные заболевания, сопут­ствующие заболевания в стадии декомпенсации (за­болевания почек, печени, сердца, сахарный диабет и другая эндокринная патология).

<< | >>
Источник: Национальная программа. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика.. 2008

Еще по теме Базисная (противовоспалительная) терапия бронхиальной астмы у детей:

  1. Терапия обострений бронхиальной астмы у детей
  2. ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
  3. КЛАССИФИКАЦИЯ И МОНИТОРИРОВАНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
  4. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
  5. Возрастная эволюция бронхиальной астмы у детей
  6. Ночные симптомы бронхиальной астмы у детей
  7. Уровни профилактики бронхиальной астмы у детей
  8. Психологические аспекты бронхиальной астмы у детей
  9. Особенности клиники и диагностики бронхиальной астмы у детей раннего возраста
  10. Внешние факторы, способствующие развитию бронхиальной астмы у предрасположенных к ней детей
  11. Клинические особенности бронхиальной астмы у детей при сенсибилизации к различным аллергенам