ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Это лекарственные средства, используемые для лечения подагры и гиперурикемии.

Подагра – это хроническое рецидивирующее заболевание, которое сопровождается повышением уровня в крови мочевой кислоты (гиперурикемией), отложением ее микрокристаллов в суставах и других тканях, а также образованием камней (конкрементов) из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящих путях.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов. Из организма выводится почками путем фильтрации в почечных клубочках, а также секрецией в проксимальных канальцах. Около 80% мочевой кислоты подвергается реабсорбции из канальцевой мочи. И секреция, и реабсорбция мочевой кислоты являются активными процессами, в которых участвуют специальные транспортные системы.

При повышении содержания уратов в крови (выше 0,42 ммоль/л у мужчин и 0,36 ммоль/л у женщин) из-за усиления образования или понижения их секреции, мочевая кислота, будучи плохо растворимым веществом, легко кристаллизуется и может выпадать в осадок.

В мочевыводящих путях это приводит к образованию мочевых конкрементов, в мягких тканях – появлению тофусов.

В полости суставов кристаллы уратов фагоцитируются синовиацитами (клетками, выстилающими суставные поверхности), которые в ответ выделяют простагландины, лизосомальные ферменты, интерлейкин-1, что вызывает миграцию и активацию полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов, обеспечивающих возникновение воспалительной реакции в суставе – артриту.

Используемые для лечения подагры лекарственные средства либо уменьшают гиперурикемию и, таким образом, предупреждают или замедляют прогрессирование заболевания, либо подавляют одно из основных проявлений обострения болезни – приступ острого подагрического артрита.

В соответствие с основной направленностью действия противоподагрические средства разделяют на 2 группы:

· 1. Лекарственные средства, уменьшающие содержание мочевой кислоты в крови

― угнетающие образование мочевой кислоты (аллопуринол)

― усиливающие выведение мочевой кислоты или урикозурические (пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, уродан, алломарон)

· 2. Лекарственные средства, подавляющие явления острого подагрического артрита

― нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, фенилбутазон)

― колхицин.

Аллопуринол (Allopurinol, син. Milurit, Allupol)

Противоподагрическое средство.

Будучи изомером непосредственного предшественника мочевой кислоты гипоксантина, аллопуринол и его основной метаболит аллоксантин (оксипуринол) ингибирует фермент ксантиноксидазу и нарушает таким образом конечные этапы образования уратов – превращение гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту и понижают ее содержание в крови и экскрецию с мочой.

Понижая содержание мочевой кислоты в плазме, аллопуринол способствует рассасыванию подагрических отложений уратов в тканях, замедляет прогрессирование подагрического артрита и угнетает образование уратных камней в почках.

Используется:

· для лечения подагры (предупреждения обострения болезни)

· для ослабления гиперурикемии и урикозурии, обусловленной массивным распадом клеток в том числе при заболеваниях крови а также вследствие проведения лучевой или химиотерапии опухолей

· для профилактики образования мочевых конкрементов при гиперурикемии, вызванной применением урикозурических средств.

Назначают внутрь после еды. Начальная доза составляет 100‒300 мг 1 раз в день. При необходимости и переносимости доза может быть повышена до 600 мг в день. После достижения желаемого результата переходят на поддерживающие дозы от 200 до 600 мг в зависимости от концентрации мочевой кислоты в крови.

При проведении цитотоксической терапии назначают на 2‒3 дня в дозе до 800 мг в сутки. При этом необходимо иметь ввиду, что аллопуринол ингибирует инактивацию таких противоопухолевых средств, как меркаптопурин и азатиоприн, что может привести к превышению их концентраций в организме.

Н.Э.: обострение подагрического артрита (не следует назначать ранее, чем через 3 недели после острого приступа подагрического артрита), сыпь, при передозировке – тошнота, рвота, диарея.

Ф.в.: табл. 0,1 и 0,3.

Пробенецид (Probenecid, син. Benemid)

Производное бензойной кислоты. Является слабой кислотой и конкурирует с другими слабыми электролитами за транспортные системы, участвующие в их переносе через клеточные барьеры.

Подавляет реабсорбцию мочевой кислоты в почечных канальцах и повышает, таким образом, ее выведение из организма с мочой, что вызывает понижение ее содержания в крови и способствует рассасыванию подагрических отложений уратов в тканях.

Однако, увеличивая почечную экскрецию мочевой кислоты и ее содержание в моче, пробенецид может вызывать усиление образования уратных камней в мочевыводящих путях и обострение симптомов уратной нефропатии. Для профилактики камнеобразования необходимо увеличение потребления жидкости до 2 литров в сутки.

Одновременнное назначение салицилатов устраняет урикозурическое действие пробенецида.

Используется для лечения подагры, особенно, если повышение содержания мочевой кислоты в крови сопровождается понижением ее экскреции из организма (ниже 2,4 ммоль/сутки).

Назначают внутрь, начиная с 500 мг, постепенно, в течение недели, увеличивая дозу до 1,0 (2,0). После достижения желаемого эффекта, переходят на поддерживающие дозы в зависимости от уровня гиперурикемии.

Н.Э.: раздражение слизистой ЖКТ, нарушение почечной и билиарной экскреции слабых электролитов, в том числе лекарств, аллергические реакции (сыпь), редко – нефротический синдром, в больших дозах - стимулирующее действие на ЦНС, что может сопровождаться судорогами и привести к смерти из-за дыхательной недостаточности.

Урикозурические средства, и пробенецид в их числе, не следует назначать ранее, чем через 3 недели спустя острого приступа подагрического артрита в связи с возможностью обострения подагры.

Ф.в.: табл. 0,5.

Сульфинпиразон (Sulfinpyrazone, син. Anturan, Pyrocard)

Производное пиразолидиндиона. Проявляет свойства слабой органической кислоты. Экскретируется в мочу и нарушает функции транспортных систем эпителия почечных канальцев, ответственных за перенос органических кислот и, подобно пробенециду, подавляет реабсорбцию мочевой кислоты, что способствует ее выведению из организма и уменьшению таким образом гиперурикемии.

Также как и при применении пробенецида, повышение экскреции уратов с мочой может привести к усилению камнеобразования в мочевыводящих путях. Для профилактики такого осложнения необходимо увеличить потребление жидкости не менее чем до 2 л в сутки.

Сульфинпиразон понижает агрегацию тромбоцитов, что, как полагают, связано с ингибированием циклооксигеназы и угнетением образования тромбоксана в этих форменных элементах крови.

Применение:

· лечение подагры (профилактика острых приступов подагрического артрита)

· гиперурикемия, вызванная диуретиками

Назначают внутрь, начиная с 300‒400 мг в день в 3‒4 приема, затем по 200 мг в сутки.

· профилактика тромбоза коронарных и каротидных артерий (внутрь по 200 мг 4 раза в день)

Н.Э.: диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе) из-за раздражающего действия на слизистую ЖКТ, желудочно‒кишечные кровотечения, нарушение гемопоэза, аллергические реакции, уролитиаз (для профилактики, как уже указывалось необходимо обильное щелочное питье), обострение подагрического артрита, в связи с чем, лечение сульфинпиразоном не следует начинать ранее чем 3 недели спустя после острого приступа подагры.

Ф.в.: табл., драже по 0,2.

Бензобромарон (Benzbromarone, син. Normurat, Hipuric)

Галогенизированное производное бензофурана.

В организме метаболизируется с образованием активных метаболитов. И бензбромарон, и его дегалогенизированные производные, являются обратимыми ингибиторами специфического переносчика, обеспечивающего транспорт уратов через клеточные мембраны в обмен на анионы. Подавление переноса уратов в проксимальных отделах почечных канальцев приводит к угнетению реабсорбции мочевой кислоты и увеличению ее экскреции из организма с мочой.

По урикозурической активности превосходит пробенецид и сульфинпиразон

На синтез уратов в терапевтических дозах влияния не оказывает.

Используется при гиперурикемии, особенно у пациентов с рефрактерностью или непереносимостью пробенецида или сульфинпиразона.

Назначают внутрь во время еды, начиная с 50 мг 1 раз в день, при необходимости повышая дозу до 100 мг.

Н.Э.: желудочно‒кишечные расстройства, аллергические реакции, усиление болей в суставах в начале лечения, образование мочевых конкрементов в мочевыводящих путях (для ослабления камнеобразования необходимо увеличение потребления жидкости не менее чем 1,5-2 л в день).

Ф.в.: табл. 0,1.

Алломарон (Allomaronum)

Комбинированное лекарственное средство, содержащее в своем составе аллопуринол и бензобромарон. Действие определяется входящими в его состав компонентами: аллопуринол понижает образование, а бензобромарон усиливает выведение уратов из организма, что в совокупности приводит к ослаблению проявлений гиперурикемии.

Используется для ослабления гиперурикемии, лечения подагры.

Назначают внутрь после еды по 1‒2 таблетке в день (иногда до 3 табл.).

Н.Э.: диарея, лейкопения и тромбоцитопения, аллергические реакции, нарушение функции печени.

Ф.в.: табл., содержащие 0,1 аллопуринола и 0,02 бензобромарона.

Уродан (Urodanum)

Гранулы, легко растворяющиеся в воде с выделением углекислого газа и содержащие пиперазина фосфат, гексаметилентетрамин, натрия бензоат, лития бензоат, натрия фосфат двузамещенный, натрия гидрокарбонат, кислоту виннокаменную, сахар.

Полагают, что, входящие в состав уродана, пиперазин и лития бензоат образуют относительно растворимые соли с мочевой кислотой, что препятствует ее выпадению в осадок в мочевыводящих путях.

Кроме этого рассчитывают на ослабление кислой реакции мочи, что также тормозит образование и способствует растворению, содержащих мочевую кислоту, конкрементов.

Используется при подагре, мочекаменной болезни.

Назначают внутрь перед едой по 1 чайной ложке в ½ стакане воды 3‒4 раза в день курсами по 30‒40 дней.

Ф.в.: гранулы в склянках по 100,0.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Рассмотренные выше группы противоподагрических средств используют при хроническом течении подагры. Основная цель при этом заключается в снижении гиперурикемии и, таким образом, предупреждении подагрических приступов.

При острых приступах подагры, являющихся воспалительной реакцией на микрокристаллы мочевой кислоты в полости суставов, необходимо применение противовоспалительных средств, устраняющих воспаление и боль.

Для таких целей можно использовать глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства, а также колхицин.

Индометацин (Indometacin, син. Metindol)

Нестероидное противовоспалительное средство, производное индолуксусной кислоты.

Ингибирует циклооксигеназу и угнетает таким образом синтез простагландинов.

При воспалительных процессах высвобождение простагландинов является основным патофизиологическим механизмом гиперемии, экссудации и их эффекты синергичны эффектам других медиаторов воспаления.

Торможение синтеза простагландинов лежит, по крайней мере, частично, в основе терапевтического действия индометацина при подагрическом артрите.

Наряду с угнетением синтеза простагландинов, индометацин ингибирует фагоцитоз кристаллов уратов.

По мере уменьшения воспалительной реакции, фармакологическое действие проявляется уменьшением болей, напряжения, отека и местной температуры, скованности движений, уменьшается подвижность в пораженном суставе.

Назначают внутрь по 50 мг, каждые 6 часов, после еды. При достижении эффекта дозу уменьшают до 25 мг 3‒4 раза в день. Лечение продолжают в течение 5 дней.

Н.Э.: боли в животе, тошнота, рвота, ульцерогенное действие, обусловленные нарушением синтеза цитопротективных простагландинов в слизистой желудка, а также прямого раздражающего действия, аллергические реакции. Другие нежелательные эффекты, характерные для НПВС при таком режиме дозирования встречаются редко.

Ф.в.: табл., драже по 0,025, 3% р‒р для инъекций в амп. по 2 мл.

Фенилбутазон (Phenylbutasone, син. Butadione)

Нестероидное противовоспалительное средство, производное пиразолидиндиона.

Ингибирует циклооксигеназу и угнетает таким образом синтез простагландинов, а также тормозит фогоцитоз кристаллов уратов и оказывает при подагре действие, сходное с таковым индометацина, но несколько более токсичен, по сравнению с ним.

Используют для купирования острого подагрического артрита.

Назначают внутрь, начиная с 400 мг, а затем по 200 мг каждые 6 часов до утихания болей. Принимать фенилбутазон в течение более 3 дней нежелательно, из-за высокого риска возникновения серьезных побочных эффектов.

Н.Э.: при таком режиме дозирования редкие, но возможно появление болей в животе, тошноты, рвоты и т.п. из-за угнетения синтеза цитопротективных простагландинов в слизистой желудка.

Ф.в.: табл. 0,15.

Колхицин (Colchicine)

Алкалоид, выделенный из безвременника осеннего, Colchicum autumnale.

Взаимодействует с белком микротрубочек тубулином и вызывает деполимеризацию и разрушение фибриллярных микротрубочек гранулоцитов и других мигрирующих клеток. Нарушает их миграцию в очаг воспаления и уменьшает их метаболическую и фагоцитарную активность, и, в конечном итоге, купирует развитие острого подагрического артрита.

Используется для купирования острой атаки подагры (острого приступа подагрического артрита).

Назначают внутрь, начиная с 1 мг, затем по 500 мкг каждые 2 часа до стихания болей или до возникновения рвоты или поноса, суммарно не более 10 мг.

Эффективность выше при как можно более раннем приеме от начала приступа.

Н.Э.: тошнота, рвота, диарея, боли в животе (как результат прямого повреждающего действия на быстроделящиеся клетки слизистой ЖКТ), что требует отмены лекарственного средства, при длительном применении – геморрагический гастроэнтерит, повреждение печени, почек, метаболический ацидоз, нарушение нервно‒мышечной передачи, восходящий паралич ЦНС, шок.

Ф.в.: табл. 0,0005.