Противопаркинсонические средства

Это средства, применяемые для лечения паркинсонизма.

Паркинсонизм – это заболевание, вызванное ослаблением дофаминергических влияний в базальных ядрах экстрапирамидной системы ЦНС.

Проявляется повышением тонуса скелетных мышц (ригидностью), тремором, гипокинезией (бедность движений) и брадифренией.

Целью терапии является восстановление адекватного уровня дофаминергических влияний и восстановление баланса между ними и холинергическими процессами в экстрапирамидной системе ЦНС.

Схема 1. Слева представлены нормальные взаимоотношения между компонентами экстрапирамидной системы: наблюдается баланс дофамин- и холинергических влияний на нейроны хвостатого ядра (neostriatum). Справа представлена картина, которая имеет место у пациента с паркинсонизмом: усиление холинергических влияний на фоне недостатка тормозных дофаминергических импульсов. Ach – ацетилхолин, Glu – глютаминовая кислота, Da – дофамин.

Классификация

· Средства, активирующие дофаминергические процессы в ЦНС

- предшественники дофамина (леводопа)

- агонисты дофаминовых рецепторов: структурные аналоги алкалоидов спорыньи/эрголиновые (бромокриптин, перголид) и неэрголиновые (пирибедил, прамипексол)

- ингибиторы моноаминоксидазы (селегилин)

- амантадин

- ингибиторы КОМТ (толкапон)

· Средства, угнетающие холинергические процессы в ЦНС (тригексифенидил, бипириден).

Леводопа (Levodopa, син. Dopar)

Дигидроксифенилаланин.

Механизм действия. Леводопа является непосредственным предшественником дофамина. В отличие от него, она хорошо проникает через ГЭБ, накапливается в дофаминергических нейронах базальных ганглиев, где, под влиянием декарбоксилазы ароматических аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы), превращается в нейромедиатор дофамин, восполняя таким образом его недостаток, что приводит к усилению дофаминергических влияний в экстрапирамидной системе и ослаблению проявлений паркинсонизма, прежде всего ригидности мышц и гипокинезии, в меньшей степени – тремора. Эффект временный, так как леводопа не устраняет причину: дегенеративный процесс, который со временем вызывает полное исчезновение дофаминергических нейронов в базальных ядрах.

Недостатки леводопы. Значительная часть леводопы (97-99%) превращается в дофамин на периферии (в слизистой кишечника и других периферических тканях). С одной стороны – это приводит к значительному уменьшению фракции леводопы, поступающей в ЦНС, с другой – является причиной появления таких нежелательных эффектов, как тошнота, рвота, тахикардия, аритмии, отражающих действие дофамина, образующегося на периферии. В связи с этим, в настоящее время, леводопу для лечения паркинсонизма применяют в комбинации с карбидопой.

Карбидопа является ингибитором ДОФА-декарбоксилазы. Но, поскольку карбидопа не проникает через ГЭБ, она препятствует превращению леводопы в дофамин только на периферии, что способствует ослаблению недостатков леводопы, упомянутых выше. Имеется фиксированная комбинация леводопы с карбидопой: Sinemet, Nacom и др.

Назначается леводопа обычно внутрь, после еды, начиная с дозы 0,25 2 раза в день, постепенно повышая ее до эффективной, которая может достигать 2‒3 грамм в сутки. Всасывание из ЖКТ зависит от скорости эвакуации и pH желудочного содержимого, а также наличия и характера пищи. Ароматические аминокислоты, содержащиеся в пищевых продуктах, могут значительно ослаблять абсорбцию леводопы и ее транспорт через ГЭБ.

Н.Э.: В начале лечения леводопой почти у всех пациентов отмечают диспепсические расстройства (тошнота, рвота), что связывают с влиянием образующегося дофамина на дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, нарушение вкуса; на фоне длительной терапии, особенно при использовании в максимальных дозах, ‒ психотические расстройства (депрессия, страх, беспокойство, бессонница, галлюцинации, эйфория) из-за избыточного повышения содержания дофамина в лимбической системе, дискинезии (хорея, дистонии, тики, тремор), коричневое окрашивание слюны, мочи, вагинального секрета, нарушение функции печени.

Ф.в.: табл., капс. 0,25 и 0,5.

Бромокриптин (Bromocriptin, син. Parlodel)

Полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина.

Механизм действия связан с активацией Д2 (и по-видимому Д1)-рецепторов нейронов базальных ядер и восстановлением таким образом дофаминергических влияний в экстрапирамидной системе, что приводит к ослаблению проявлений паркинсонизма.

Используется для лечения паркинсонизма при снижении эффективности или непереносимости леводопы, что обычно имеет место на поздних стадиях болезни.

Бромокриптин применяют также в расчете на подавление продукции пролактина гипофизом при гиперпролактинемии и лечения акромегалии.

Назначают при паркинсонизме внутрь начиная с 0,00125 однократно на ночь, постепенно повышая дозу до 0,005‒0,01 3 раза в день.

Н.Э.: анорексия, тошнота, рвота, запор, изъязвление ЖКТ, ортостатическая гипотония, периферический вазоспазм, аритмии, дискинезии, психотические расстройства, заложенность носа.

Ф.в.: табл. 0,0025, 0,004, 0,010, капс. 0,005 и 0,01.

Перголид (Pergolide, син. Permax)

Полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи.

Близок по структуре к бромокриптину и оказывает действие при паркинсонизме, сходное с ним. Связывается и возбуждает дофаминовые Д21-рецепторы в базальных ядрах экстрапирамидной системы.

Используется при неэффективности или непереносимости леводопы.

Назначают внутрь в дозах 0,00075‒0,005 в день. В отличие от бромокриптина перголид не подвержен пресистемной элиминации, имеет более длительный период полувыведения, что позволяет назначать его 1 раз в день.

Н.Э.: сходные с таковыми бромокриптина.

Ф.в.: табл 0,00005, 0,00025 и 0,0001.

Пирибедил (Piribedil, син. Trivastal)

Производное пиперазина.

Является агонистом Д2 и Д3 рецепторов дофамина. Уменьшает ригидность, акинезию и тремор. По активности уступает леводопе. Однако пирибедил активирует дофаминовые рецепторы не только нигростриатной системы, но и мезолимбической и мезокортикальной системах. Это сопровождается улучшением настроения, когнитивных и психомоторных функций, восстановлением памяти и внимания, что может быть особенно полезно пожилым людям.

Назначают пирибедил в дозах 0,05 в день.

Н.Э.: в основном со стороны ЖКТ.

Ф.в.: табл. 0,05.

Прамипексол (Pramipexol, син. Mirapex)

Производное бензотиазола.

Является селективным агонистом дофаминовых Д3 рецепторов.

По действию сходен с бромокриптином, однако в меньшей степени по сравнению с ним влияет на недофаминовые рецепторы, реже вызывает периферические вегетативные эффекты и лучше переносится, что позволяет быстрее повышать дозы до эффективных. Ослабляет тремор и гипокинезию. Проявляет также антидепрессивное действие, что связывают с влиянием на дофаминергическую передачу в лимбической системе.

При паркинсонизме применяют самостоятельно на ранних стадиях заболевания, а также в сочетании с леводопой при снижении ее эффективности и переносимости ‒ на поздних стадиях болезни. Назначают в суточной дозе 0,0015‒0,0045, начиная с дозы 0,000125 3 раза в день.

Н.Э.: тошнота, рвота, головокружение, галлюцинации и постуральная гипотензия, эпизоды сонливости в дневное время.

Ф.в.: табл. 0,000125, 0,00025 и 0,001.

Селегилин (Selegiline, син. Deprenyl, Niar)

Избирательно и необратимо связывается и ингибирует МАО типа В – изоэнзим

моноаминоксидазы, ответственный за инактивацию дофамина в базальных ядрах ЦНС. Это приводит к замедлению инактивации дофамина и усилению таким образом дофаминергических влияний в экстрапирамидной системе.

Используется при паркинсонизме в сочетании с леводопой.

Назначают внутрь в дозах от 0,0025 до 0,01 в день.

Н.Э.: усиление побочных эффектов леводопы (см. леводопа), беспокойство, бессонница, психотические расстройства, что может быть связано также с тем, что в процессе метаболизма селегилина образуются амфетамин и метамфетамин.

Ф.в.: табл. по 0,005.

Амантадин (Amantadine, син. Midantan)

Трициклический амин.

Механизм действия амантадина при паркинсонизме окончательно не установлен.

Полагают, что он усиливает высвобождение дофамина из окончаний дофаминергических нейронов или блокирует его обратный нейрональный захват и таким образом потенцирует действие дофамина на дофаминовые рецепторы в базальных ядрах экстрапирамидной системы. В последнее время показано угнетающее влияние амантадина на эффекты возбуждающего медиатора глутамата, который, в противоположность дофамину, оказывает стимулирующее влияние на холинергические нейроны полосатого тела и также участвует в регуляции функций экстрапирамидной системы.

Используют при паркинсонизме. По активности уступает лекарственным средствам леводопы.

Назначают внутрь в дозе 0,1 2 раза в день.

Применяется также для профилактики и лечения гриппа типа А2.

Н.Э.: бессонница, головокружение, ночные кошмары, галлюцинации и другие психотические расстройства, реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, отеки) головные боли, ортостатическая гипотензия, отеки, диспепсические расстройства.

Ф.в.: табл., капс. 0,1.

Толкапон (Tolkapon, син. Tasmar)

Ингибитор фермента катехол-о-метил трансферазы (КОМТ), участвующего в метилировании катехоламинов, в том числе и дофамина.

Усиливает и пролонгирует терапевтический эффект комбинации леводопы с ингибиторами периферической ДОФА‒декарбоксилазы.

Угнетение ДОФА-декарбоксилазы, при использовании комбинаций леводопы с карбидопой (или бенсеразидом) вызывает компенсаторную активацию метаболизма леводопы с участием фермента КОМТ. В результате образуется 3-орто-метилдопа (3‒ОМД), который конкурирует с леводопой за транспортные системы, обеспечивающие перенос леводопы через слизистую ЖКТ и ГЭБ. Блокада метилирования леводопы может, таким образом, привести к увеличению ее поступления в ЦНС, что позволит уменьшить дозу леводопы, вводимую в организм.

Применяют как дополнение к лечению леводопой с карбидопой. Средние дозы составляют 0,1‒0,2 2‒3 раза в сутки.

Ф.в.: табл. 0,1 и 0,2.

Н.Э.: усиление нежелательных эффектов леводопы, таких как тошнота, рвота, дискинезии, постуральная гипотензия, галлюцинации в начале лечения, которые однако могут быть ослаблены при снижении дозы леводопы. Более опасными являются ‒ гепатотоксичность, рабдомиолиз. В связи с риском фатального гепатита и рабдомиолиза вместо толкапона предлагают использовать сходный с ним по действию, но более безопасный Энтакапон (Entacapone).

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl, син. Cyclodol, Romparkin)

Механизм действия связан с блокадой, по-видимому, М-холинорецепторов в ЦНС.

Ослабление холинергических влияний в экстрапирамидной системе восстанавливает их баланс со сниженными дофаминергическими влияниями, что способствует ослаблению проявлений паркинсонизма, прежде всего тремора, в меньшей степени ригидности и акинезии. Блокирует (хотя и в меньшей степени по сравнению с периферическими М‒холиноблокаторами такими как атропин, скополамин) также М-холинорецепторы на периферии, что вызывает появление нежелательных эффектов.

Используется при паркинсонизме в качестве альтернативного средства леводопе. Является средством выбора при паркинсонизме, вызванном приемом нейролептиков.

Назначают внутрь. Средние дозы составляют 0,006‒0,02 в день

Н.Э.: сонливость, замедление реакций, беспокойство, возбуждение, галлюцинации, другие психотические расстройства, особенно у пожилых пациентов, сухость слизистых и кожи, мидриаз, задержка мочи, тошнота, рвота, запор, тахикардия, повышение внутриглазного давления, аритмии.

Противопоказания: гиперплазия предстательной железы, глаукома.

Ф.в.: табл. 0,002.

Бипириден (Bipiriden, син. Akineton)

Оказывает центральное антихолинергическое действие. Ослабление холинергических влияний в экстрапирамидной системе восстанавливает их балланс со сниженными дофаминергическими влияниями, что способствует ослаблению проявлений паркинсонизма, прежде всего тремора.

Блокирует также холинорецепторы (М и НН) на периферии и может вызвать нежелательные эффекты, обусловленные этим: нарушение аккомодации, сухость во рту, диспепсические расстройства, тахикардию, понижение АД.

При паркинсонизме назначают внутрь в дозах 0,002‒0,012 в день.

Ф.в.: табл. 0,002.

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме Противопаркинсонические средства:

  1. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  2. Средства защиты работников на производстве
  3. Лекарственное средство
  4. Анорексигенные средства
  5. Средства общения
  6. Моющие средства
  7. Другие лекарственные средства
  8. Некоторые несовместимости лекарственных средств
  9. Поиск лекарственных средств
  10. Прочие средства
  11. Гипотензивные средства
  12. Дозирование лекарственных средств
  13. Гигиенические требования к моющим средствам
  14. Средства дезинфекции и стерилизации
  15. Скрининг лекарственных средств
  16. Антигипертензивные средства
  17. К транспортированию и хранению дезинсекционных средств
  18. Виды моющих средств
  19. Противомикробные средства
  20. ЗООГИГИЕНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА