Противоэпилептические средства

Это лекарственные вещества, которые используются для лечения эпилепсии и способные уменьшить частоту и интенсивность эпилептических припадков.

Эпилепсия – это заболевание, которое связано с возникновением в ЦНС эпилептогенного очага (ЭО). Нейроны эпилептогенного очага отличаются повышенной возбудимостью. Они могут возбуждаться спонтанно или под влиянием раздражителей, которые в обычных условиях этого не вызывают. Возбуждение от эпилептогенного очага при соответствующих условиях может распространяться и охватывать остальные отделы ЦНС, что проявляется периодически возникающими припадками: генерализованными или парциальными.

Генерализованные припадки

1. Генерализованные тонико‒клонические припадки (grand mal). Проявляются генерализованными тонико‒клоническими судорогами с потерей сознания, которые через 1‒2 мин. сменяются общим угнетением ЦНС. Длительные приступы или приступы, следующие один за другим с небольшими интервалами обозначаются термином «эпилептический статус».

2. Абсансы (petit mal). Проявляются кратковременной (не более ½ мин.) утратой сознания без, или с небольшими билатеральными (симметричными) сокращениями (подергиваниями) мышц лица или других групп мышц.

3. Миоклональные припадки. Проявляются кратковременным (шокоподобным) судорожным сокращением мышц конечностей или всего тела без утраты сознания.

Парциальные припадки

1. Простые парциальные припадки. Проявляются судорожными сокращениями отдельных групп мышц или локализованными сенсорными расстройствами без утраты сознания, продолжительностью 1/2‒1 мин.

2. Сложные парциальные припадки. Проявляются приступами расстройств поведения, неосознанными немотивированными поступками, часто сопровождающимися сумеречным сознанием, автоматизмами, о которых больной не помнит, продолжающимися 1‒2 мин. Судороги не характерны.

3. Простые, или сложные парциальные припадки с вторичной генерализацией. Припадок начинается как парциальный на фоне которого развивается генерализованные тонико‒клонические судороги с утратой сознания.

Противоэпилептические средства нарушают генерацию возбуждения нейронами эпилептогенного очага и тормозят его распространение на другие отделы ЦНС.

Это может быть связано:

· с блокадой натриевых каналов нервных клеток

· с блокадой кальциевых каналов нейронов

· с усилением ГАМК-ергических влияний в ЦНС

Применяют противоэпилептические средства в основном для предупреждения припадков. Их применение во время припадка неэффективно.

Классификация

· производные гидантоина (фенитоин)

· производные иминостильбена (карбамазепин)

· производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал)

· производные сукцинимида (этосуксимид)

· производные алифатических карбоновых кислот (кислота вальпроевая и натрия вальпроат)

· средства разной химической структуры (габапентин, ламотриджин)

· бензодиазепины (клоназепам, диазепам).

Фенитоин (Phenytoin, син. Diphenin)

Производное гидантоина.

Механизм действия связан с влиянием на ЦНС. В терапевтических концентрациях фенитоин избирательно нарушает функции натриевых каналов. Он связывается с натриевыми каналами и пролонгирует время их инактивации, препятствуя тем самым деполяризации мембран и генерации преимущественно высокочастотных разрядов в ЦНС, что предупреждает развитие судорог.

В более высоких концентрациях фенитоин ингибирует высвобождение серотонина и норэпинефрина, усиливает обратный нейрональный захват дофамина и снижает активность моноаминоксидазы, а также, взаимодействуя с фосфолипидами, стабилизирует мембрану и ухудшает трансмембранный перенос ионов Ca2+.

Применение.

· для профилактики парциальных и генерализованных тонико-клонических (grand mal) припадков.

Назначают внутрь. Средние дозы составляют 0,3‒0,4 в день. Всасывается полностью, но скорость абсорбции сильно варьирует в зависимости от технологии изготовления таблеток и вводимой дозы. В крови в значительной степени связывается с белками. Метаболизируется в печени. Метаболиты неактивны и выводятся с мочой. Элиминация при низком содержании фенитоина в крови подчиняется кинетике I порядка. При превышении терапевтических концентраций активности печеночных ферментов недостаточно, чтобы инактивировать вещество и его концентрация может резко увеличиваться, что вызывает возникновение токсических эффектов.

Н.Э.: нарушение координации движений, поведенческие расстройства, повышение частоты припадков, диспепсические расстройства, гиперплазия десен, остеомалация (из-за влияния на метаболизм вит. D), мегалобластная анемия.

Ф.в.: табл. 0,117.

Карбамазепин (Carbamazepin, син. Tegretol)

Производное иминостильбена.

Механизм действия сходен с таковым фенитоина. Подобно фенитоину, карбамазепин в терапевтических концентрациях избирательно блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток и препятствует таким образом генерации повторяющихся с высокой частотой разрядов нервных клеток, что особенно характерно для нейронов в эпилептогенном очаге.

Действует также на пресинаптические мембраны и угнетает синаптическую передачу, а также потенцирует действие ГАМК.

В совокупности, как полагают, это приводит к противоэпилептическому действию.

Применение

· для профилактики парциальных припадков: простых и сложных (или психомоторных эквивалентов) – является средством выбора

· также может быть полезен при генерализованных тонико-клонических судорогах

· карбамазепин был первоначально предложен как трициклический антидепрессант и длительное время использовался в расчете на антидепрессивное действие при невралгии тройничного нерва

Назначают внутрь. Обычные дозы составляют 1,0-2,0. Абсорбция почти полная. Метаболизируется в печени, при этом может индуцировать микросомальные ферменты и ускорять собственный метаболизм и метаболизм других лекарств.

Н.Э.: нарушение координации движений, диплопия, диспепсические расстройства, реакции гиперчувствительности, включая апластическую анемию и агранулоцитоз, редко – нарушения функции печени, в больших дозах – сонливость.

Ф.в.: табл. 0,2.

Фенобарбитал (Phenobarbital, син. Luminal)

Производное барбитуровой кислоты.

Механизм действия фенобарбитала, как и других противоэпилептических средств, окончательно не установлен. Очевидным является одно: фенобарбитал способен избирательно подавлять генерацию высокочастотных повторяющихся патологических импульсов в эпилептогенном очаге и угнетать их распространение на другие отделы ЦНС. Наиболее вероятно, что это связано с влиянием фенобарбитала на эффекты ГАМК и глутамата. Фенобарбитал связывается с регуляторными субъединицами ГАМК-рецепторов и усиливает действие ГАМК, что приводит к увеличению входа ионов Cl- в клетки и гиперполяризации мембран нервных клеток. Кроме этого, фенобарбитал блокирует AMPA-рецепторы и ослабляет таким образом действие возбуждающего медиатора глутамата, что приводит к затруднению входа Na+ в клетки и возникновению деполяризации.

В совокупности подавляется как спонтанная так и индуцированная способность нервных клеток генерировать ПД.

В больших дозах фенобарбитал, подобно фенитоину, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, а также некоторые каналы для Ca2+.

Применение

· для предупреждения парциальных и генерализованных тонико-клонических (grand mal) припадков.

Назначают внутрь. Рекомендуемые дозы составляют 60 мг 1‒3 раза в день для взрослых и 3‒6 мг/кг ‒ для детей. Фенобарбитал хорошо всасывается из ЖКТ. В крови в значительной степени связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени (до 75%). Метаболиты и оставшееся неизмененным вещество выводятся с мочой. Фенобарбитал, подобно предыдущим веществам, индуцирует микросомальные ферменты печени и может ускорять собственный метаболизм и метаболизм других лекарств.

Н.Э.: седативное действие, сонливость, неврологические (атаксия, нистагм) и поведенческие расстройства, реакции гиперчувствительности (сыпь, эритема, эксфолиативный дерматит, тромбоцитопения), мегалобластная анемия, остеомалация.

Ф.в.: табл. 0,05, 0,1, 0,005.

Этосуксимид (Ethosuximide, син. Suxilep)

Производное сукцинимида.

Механизм действия связан с влиянием на кальциевые каналы.

Этосуксимид в терапевтических концентрациях блокирует низкопороговые (активирующиеся при незначительном снижени мембранного потенциала) кальциевые каналы Т-типа, преимущественно в таламических нейронах. С патологической пейсмекерной активностью таламических нейронов связывают появление абсансных припадков (petit mal). Угнетение входа ионов Ca2+ внутрь клеток препятствует деполяризации мембран и предупреждает возникновение потенциала действия (ПД) и таким образом подавляет избыточную активность нейронов и предупреждает развитие припадка.

В больших дозах этосуксимид ингибирует Na+/K+-АТФ-АЗУ и замедляет метаболизм ГАМК.

Применение

· для предупреждения генерализованных припадков, прежде всего абсансов (petit mal).

Назначают внутрь. Обычные дозы составляют 0,75-1,5 в день. Всасывается из ЖКТ полностью. Распределяется преимущественно в водном компартменте организма и в клетки по-видимому не проникает. Элиминируется, метаболизирусь в печени. Метаболиты выводятся с мочой.

Н.Э.: раздражающее действие на слизистые ЖКТ, диспепсические расстройства, преходящая летаргия, слабость, головная боль, головокружение, эйфория, реакции гиперчувствительности (сыпь, дерматит, эозинофилия, тромбоцитопения, синдром системной красной волчанки).

Ф.в.: капс. 0,25.

Вальпроевая кислота (Valproic acid, син. Dipromal)

2-пропилвалериановая кислота

Ф.в.: табл. 0,2

Натрия вальпроат (Valproat sodium, син. Depakine)

Натриевая соль вальпроевой кислоты.

Ф.в.: табл. 0,3 кишечнорастворимые, сироп 5,7%, порошок лиофилизированный для инъекций во флак по 0,4.

Противоэпилептическое действие вальпроатов было обнаружено при их использовании в качестве растворителя для других противоэпилептических веществ.

Вальпроевая кислота при pH в организме находится в ионизированном состоянии, что позволяет считать действующим началом вальпроат-ион.

Механизм действия. Вальпроаты, подобно фенитоину, карбамазепину, блокируют натриевые каналы, пролонгируют время их инактивации и тем самым препятствуют генерации и распространению высокочастотных разрядов нейронов в ЦНС с чем связывают их эффективность при генерализованных тонико-клонических припадках (grand-mal эпилепсии) и парциальных припадках, в том числе сложных (психомоторных эквивалентов).

В более высоких, но терапевтических, концентрациях подавляют функции низкопороговых потенциалзависимых кальциевых каналов Т-типа мембран таламических нейронов, оказывая действие, сходное с таковым этосуксимида и объясняет эффективность вальпроатов для предупреждения абсансов (petit mal эпилепсии).

В больших дозах вальпроаты вызывают повышение содержания ГАМК в ЦНС, что связывают с усилением ее синтеза (из-за повышения активности глутаматдекарбоксилазы) и замедлением инактивации (из-за ингибирования ГАМК-трансферазы).

Показано также, что вальпроаты активируют выход К+ из клеток, что приводит к гиперполяризации мембран нейронов и понижению их возбудимости.

Применяют вальпроаты при различных формах эпилепсии:

· для лечения эпилепсии, сопровождающейся припадками в виде абсансов (petit mal)

· миоклонус-эпилепсии

· предупреждения генерализованных (grand-mal) приступов

· при парциальных припадках (по-видимому могут быть полезны).

Назначают внутрь, начиная с 0,2 3 раза в день, повышая при необходимости до 0,8 3 раза в сутки. Из ЖКТ абсорбируются хорошо, но пища может задерживать всасывание. Так как при физиологических pH находятся в ионизированном состоянии распределяются преимущественно во внеклеточной жидкости. Метаболизируются в печени. Метаболиты экскретируются в мочу.

Н.Э.: диспепсические расстройства из-за раздражающего действия на слизистые ЖКТ, повышение аппетита и увеличение массы тела, тремор, выпадение волос, реакции гиперчувствительности (гепатотоксичность, тромбоцитопения), тератогенное действие.

Габапентин (Gabapentin, син. Neurontin)

Синтетическая аминокислота – аналог ГАМК. Некоторые рассматривают габапентин как ГАМК, ковалентно связанную с липофильным циклогексановым циклом.

Механизм действия связывают с усилением высвобождения из нейронов ГАМК. Непосредственно на ГАМКА-рецепторы влияние не оказывают.

Используется для предупреждения парциальных припадков, обычно в сочетании с другими противоэпилептическими средствами.

Терапевтические дозы составляют 1,8‒3,6 грамма в день.

Назначают внутрь. В отличии от большинства противоэпилептических средств практически не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде.

Н.Э.: сонливость, головокружение, атаксия, головная боль, тремор.

Ф.в.: капс. 0,1, 0,3 и 0,4.

Ламотриджин (Lamotrigine, син. Lamictal)

Производное фенилтриазина.

Механизм действия сходен с таковым фенитоина. Ламотриджин пролонгирует инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов и подавляет высокочастотные повторяющиеся разряды нейронов.

Используется для предупреждения парциальных припадков, а также может быть полезен при миоклонус-эпилепсии и абсансах у детей.

Назначают внутрь, обычно в дозах 0,1‒0,3 в день внутрь. Всасывается в ЖКТ полностью. Метаболизируется в печени и экскретируется с мочой.

Н.Э.: головокружение, головная боль, диплопия, тошнота, сыпь.

Ф.в.: табл. для глотания 0,025, 0,05 и 0,1, табл. для жевания 0,005, 0,025 и 0,1.

Клоназепам (Clonazepam, син. Antelepsin)

Производное 1,4-бензодиазепина.

Механизм действия подобно другим бензодиазепинам, связан с повышением сродства ГАМКА-рецепторов к ГАМК, что приводит к усилению входа ионов Cl- внутрь нервных клеток и гиперполяризации их мембран. Это приводит к угнетению возбудимости нейронов и препятствует иррадиации (распространению) патологического возбуждения из эпилептогенного очага. В больших дозах клоназепам, подобно фенитоину, нарушает генерацию повторяющихся высокочастотных разрядов нейронов.

Используется для предупреждения абсансов и миоклонических судорог. При генерализованных тонико-клонических припадках неэффективен.

Назначают внутрь, начиная с дозы 0,0005‒0,001 в день, при необходимости повышая до оптимальной. Средняя поддерживающая доза составляет 0,004‒0,008, максимальная ‒ 0,02 в сутки.

Хорошо всасывается из ЖКТ. Быстро проникает в ЦНС. Почти полностью метаболизируется в печени. Метаболиты экскретируются в мочу. Период полувыведения 34 часа.

Н.Э.: два самых существенных недостатка ограничивающих использование клоназепама (и других бензодиазепинов) для лечения эпилепсии:

· седативное действие

· быстрое возникновение толерантности.

Другие нежелательные эффекты: сонливость, нарушение координации движений (атаксия), дизартрия, головокружение, поведенческие расстройства, гипотония, саливация, синдром отмены.

Ф.в.: табл. 0,00025 и 0,001.

Диазепам (Diazepam, син. Relanium, Seduxen, Valium)

Производное 1,4-бензодиазепина.

Механизм действия как и у клоназепама и других бензодиазепинов.

Используется для купирования эпилептического статуса (непрерывно повторяющихся приступов генерализованных тонико-клонических).

Вводится внутривенно со скоростью не более 5 мг/мин. Макс. доза – 20 мг.

Для постоянного лечения мало пригоден в связи с быстро развивающейся толерантностью.

Н.Э.: при внутривенном введении – угнетение дыхания.

Ф.в.: 0,5% р-р для инъекций в амп. по 2 мл, табл.по 0,0025, 0,01, капс. по 0,015.

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме Противоэпилептические средства:

  1. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  2. Средства защиты работников на производстве
  3. Лекарственное средство
  4. Анорексигенные средства
  5. Средства общения
  6. Моющие средства
  7. Другие лекарственные средства
  8. Некоторые несовместимости лекарственных средств
  9. Поиск лекарственных средств
  10. Прочие средства
  11. Гипотензивные средства
  12. Дозирование лекарственных средств
  13. Гигиенические требования к моющим средствам
  14. Средства дезинфекции и стерилизации
  15. Скрининг лекарственных средств
  16. Антигипертензивные средства