Пероральные гипогликемизирующие средства

Это лекарственные средства, способные понижать уровень глюкозы в крови и используемые для лечения сахарного диабета.

Классификация:

· производные сульфонилмочевины

· бигуаниды (производные гуанидина)

· производные бензойной кислоты (глиниды)

· ингибиторы a-глюкозидаз

· производные тиазолидиндиона

Производные сульфонилмочевины

Это группа гипогликемизирующих средств, являющихся по химической структуре производными арилсульфонилмочевины.

Впервые наличие способности сульфониламидов вызывать снижение уровня глюкозы крови было обнаружено в 1940-годы. В 1957 году в медицинскую практику был внедрен первый из гипогликемизирующих средств этой группы толбутамид. В 1970-годы были разработаны производные сульфонилмочевины так называемого второго поколения, в 50‒100 раз превосходящие по активности более ранние. Такое разделение сохраняется и в настоящее время.

Выделяют два поколения производных сульфонилмочевины:

· I поколения (толбутамид, хлорпропамид)

· II поколения (глибенкламид, глипизид, глимепирид, гликлазид, гликвидон)

Особенности фармакокинетики.

Производные сульфонилмочевины хорошо всасываются при приеме внутрь. В крови в значительной степени (на 90-97%) связываются с белками плазмы, преимущественно альбуминами. Подвергаются метаболизму в печени, некоторые ‒ с образованием активных метаболитов. Продукты метаболизма и, оставшиеся неметаболизированными, исходные вещества экскретируются в мочу, что следует учитывать при их назначении пациентам с нарушением функций печени или почек. Период полуэлиминации значительно варьирует, хотя четкой зависимостью между скоростью элиминации и продолжительностью сохранения терапевтического эффекта не наблюдается.

Механизм действия.

Производные сульфонилмочевины связываются со специфическими мембранными (SUR) белками и нарушают функции АТФ-зависимых калиевых каналов, локализованных в цитоплазматических мембранах b-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. Это приводит к подавлению выхода ионов К+ из клеток и деполяризации клеточных мембран. Деполяризация клеточной мембраны способствует открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Повышение внутриклеточного содержания ионизированного кальция стимулирует высвобождение инсулина в кровь:

Применение.

Способность производных сульфонилмочевины стимулировать высвобождение инсулина из b-клеток островкового аппарата поджелудочной железы и таким образом оказывать гипогликемизирующее действие используется при лечении так называемого инсулиннезависимого сахарного диабета у лиц старше 35 лет, без кетоацидоза, дефицита массы тела и тяжелых сопутствующих заболеваниях при потребности в инсулине менее 40 ЕД в сутки, если адекватного уменьшения гликемии не удается достичь с помощью диеты.

Нежелательные эффекты:

· гипогликемические реакции, включая кому, особенно у пожилых лиц с нарушениями функций печени, почек

· диспепсические расстройства (тошнота, рвота, холестатическая желтуха)

· повышение аппетита (является нежелательным поскольку лечение диабета предполагает строгое соблюдение диеты)

· реакции гиперчувствительности, включая фотосенсибилизацию

· дисульфирамоподобное действие

Производные сульфонилмочевины в значительной степени связываются с белками плазмы крови, что может явиться причиной нежелательного фармакокинетического взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами, антикоагулянтами непрямого действия

Особенности фармакологических свойств основных представителей.

Толбутамид (Tolbutamide, син. Butamide, Orinase)

Производное сульфонилмочевины I поколения.

Стимулирует высвобождение инсулина из b-клеток островкового аппарата поджелудочной железы.

Хорошо всасывается и действует быстро (начало ‒ через 20 минут, пик действия – через 3‒4 часа), но быстро метаболизируется в печени, окисляясь до неактивных производных, в связи с чем, продолжительность эффекта всего 6‒12 часов.

Применение:

· инсулиннезависимый сахарный диабет, в случае недостаточной эффективности диеты (внутрь обычно по 2,0 в сутки однократно или по 500 мг перед каждым приемом пищи и на ночь).

Н.Э.: типичные для этой группы гипогликемизирующих веществ.

Ф.в.: табл. 0,25 и 0,5.

Хлорпропамид (Chlopropamide, син. Diabinese)

Так же, как и толбутамид, относится к производным сульфонилмочевины I поколения.

В отличие от толбутамида, медленно метаболизируется в печени до производных, сохраняющих гипогликемическую активность и действует дольше по сравнению с ним.

Приблизительно 20‒30% лекарства выводится почками в неизмененном виде. В связи с этим действие толбутамида может непредсказуемо усиливаться при заболеваниях почек или печени и его назначение таким пациентам нежелательно.

Начало гипогликемизирующего действия через 1 час после приема, максимум – через 3‒6 часов, продолжительность действия – не менее 24 часов.

Частота возникновения гипогликемии выше, чем при приеме толбутамида. Более выражено и дисульфирамоподобное действие. В дозах превышающих 500 мг относительно часто вызывает холестатическую желтуху.

Хлорпропамид повышает секрецию вазопрессина и потенцирует его действие на эпителий почечных канальцев, что может иметь самостоятельное терапевтическое значение, а также служит причиной возникновения гипонатриемии при применении препарата.

Применение:

· инсулиннезависимый сахарный диабет (внутрь за полчаса до еды, начиная с 250‒750 мг 1 раз в день, при необходимости, дозу понижают, под контролем гликемии, до поддерживающей 125‒250 мг в сутки, назначаемой в 1 прием)

· несахарный диабет (внутрь 125 мг в сутки, при необходимости повышая дозу до 250‒500 мг. Макс. сут. доза составляет 1,0).

Н.Э.: гипогликемия, диспепсические расстройства, холестатическая желтуха, аллергические реакции, угнетение кроветворения.

Ф.в.: табл. 0,25.

Глибенкламид (Glibenclamide, син. Maninil, Daonil, Euglicon, Gliburid)

Гипогликемизирующее средство из группы производных сульфонилмочевины II поколения.

Инактивирует АТФ-зависимые калиевые каналы b-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, что приводит к увеличению выделения инсулина в кровь.

Глибенкламид оказывает более выраженный гипогликемизирующий эффект по сравнению с другими производными сульфонилмочевины, что нередко является причиной гипогликемии, особенно в случае нарушения режима питания или дозирования лекарства.

Биодоступность глибенкламида составляет 24-69%, его концентрация в крови достигает максимума через 4‒6 часов после приема, а гипогликемизирующее действие сохраняется в течение 24 часов. Элиминация в основном за счет метаболизма.

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет (внутрь, начиная с 2,5 мг утром за 30‒60 минут до еды, при необходимости, дозу повышают до максимальной суточной 20 мг, назначаемой в 1‒2 приема).

Н.Э.: гипогликемия, диспепсические реакции, фотосенсибилизация, парестезии, угнетение кроветворения и, в отличие от хлорпропамида, ‒ повышение выведения воды из организма.

Ф.в.: табл. 0,005.

Глипизид (Glipizide, син. Minidiab)

Также относится к производным сульфонилмочевины II поколения.

Обладает более высокой биодоступностью по сравнению с глибенкламидом.

Действие развивается в течение 1 часа после приема, достигая максимума через 1‒3 часа, продолжительность действия – до 24 часов.

Глипизид метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, часть (10%) выводится с мочой в неизмененном виде.

Нарушения функций печени и почек могут вызвать увеличение периода полувыведения глипизида, в связи с чем, у таких пациентов выше риск развития гипогликемии.

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет (внутрь перед едой, обычно начиная с 5 мг, при необходимости, постепенно повышая до эффективной, или макс. сут. дозы 40 мг. При превышении дозы 15 мг назначают в 2 приема).

Н.Э.: сходные с таковыми глибенкламида.

Ф.в.: табл. 0,005 и 0,01.

Выпускается также специальная лекарственная форма глипизида, так называемые гастроинтестинальные терапевтические системы (ГИТС): таблетка окружена специальной мембраной и содержит кроме глипизида осмотически активный компонент. При попадании такой системы в просвет кишечника внутрь нее поступает вода и вытесняет активное вещество, обеспечивая его диффузию с постоянной скоростью. После приема такого препарата глипизида его концентрация в плазме повышается постепенно, достигая максимума через 6‒12 часов, и сохраняется в течение 24 часов.

Глимепирид (Glimepiride, син. Amaryl)

Относится к гипогликемизирующим средствам, производным сульфонилмочевины II поколения.

Глимепирид быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обеспечивая таким образом быстрое начало действия. Максимальный эффект достигается спустя 2‒3 часа. Хотя глимепирид и быстро метаболизируется (Т1/2 – 5 часов), однако при этом образуются активные производные, что, по-видимому, обусловливает длительное (более 24 часов) сохранение гипогликемизирующего эффекта.

Глимепирид не кумулирует

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет (внутрь, начиная с 1‒2 мг, при необходимости дозу постепенно повышают до 4‒6 мг. Макс. сут. доза – 8 мг).

Н.Э.: такие же, как и для других производных сульфонилмочевины.

Ф.в.: табл. 0,001 и 0,002.

Гликлазид (Gliclazide, син. Glidiab, Reclid, Diabeton)

Производное сульфонилмочевины II поколения.

Полностью и быстро всасывается из ЖКТ и оказывает относительно быстрое развитие гипогликемизирующего действия, которое достигает максимума через 2‒6 часов и сохраняется до 24 часов.

Метаболизируется в печени. Метаболиты не оказывают влияние на уровень глюкозы, но один из них оказывает выраженное влияние на микроциркуляцию, подавляя агрегацию тромбоцитов и улучшая реологические свойства крови, что представляется весьма полезным, так как при сахарном диабете имеет место развитие микро‒ и макроангиопатий.

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет (внутрь, начиная с дозы 80 мг утром перед едой, при необходимости повышая до 160‒320 мг, назначаемых в 2 приема утром и вечером).

Н.Э.: диспепсические расстройства, гипогликемия, гематологические нарушения, аллергические реакции.

Ф.в.: табл. 0,08.

Гликвидон (Gliquidone, син. Glurenorm)

Гипогликемизирующее средство из группы производных сульфонилмочевины II поколения.

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Гипогликемическое действие проявляется в течение 60-90 минут после приема, максимальный эффект – через 2-3 часа, продолжительность действия – 8 часов.

Относительная кратковременность действия гликвидона что требует повторного (3-кратного) его назначения в течение суток, компенсируется тем, что это единственный из пероральных гипогликемизирующих средств, который не противопоказан больным с заболеваниями почек.

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет (внутрь, перед едой, начиная с 15 мг однократно, постепенно повышая дозу до 12о мг в сутки в 3 приема).

Н.Э.: такие же, как и у других производных сульфонилмочевины.

Ф.в.: табл. 0,03.

Производные бигуанида (гуанидина)

Гипогликемизирующие свойства гуанидина были обнаружены еще в 20-е годы прошлого столетия. Гуанидин является действующим началом, используемого в народной медицине для лечения сахарного диабета, растения Galega officinalis. Высокая токсичность не позволяет использовать гуанидин в медицинской практике, однако некоторые из его производных обладают более благоприятным соотношением гипогликемизирующих свойств и токсичности.

Метформин (Metformin, син. Glucophage)

Единственный из бигуанидов, который применяется в настоящее время для терапии больных сахарным диабетом (ранее популярные фенформин и буформин, в связи с высокой частотой развития лактатацидоза, в настоящее время в большинстве стран не используются).

Метформин является антигипергликемическим средством, а не гипогликемическим. Он не влияет на высвобождение инсулина, не оказывает существенного влияния на секрецию глюкагона, кортизола, гормона роста и соматостатина, оказывающих, как известно, контроинсулярное действие.

Причины уменьшения гипергликемии под влиянием метформина:

· стимуляция гликолиза в периферических тканях, особенно в мышцах и повышение, таким образом, утилизации ими глюкозы

· угнетение глюконеогенеза в печени и уменьшение, вследствие этого, выхода глюкозы в кровь

· торможение всасывания глюкозы из кишечника и ограничение, таким образом, поступления глюкозы в организм

· усиление связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами и потенцирование, вследствие этого, действия инсулина

Метформин хорошо всасывается при приеме внутрь, абсорбируясь главным образом в тонком кишечнике. С белками плазмы не связывается. Экскретируется в неизмененным виде в мочу, в связи с чем, при нарушении выделительной функции почек его концентрация в крови может быть выше ожидаемой.

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет (внутрь во время еды. Дозу подбирают индивидуально, но обычно начальная доза составляет 1 табл. (850 мг), макс. сут. – 3 табл.).

Н.Э.: диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея, анорексия, изменение вкуса), молочнокислый ацидоз (обусловленный усилением гликолиза в мышечной ткани), нарушение всасывания витамина В12 и фолиевой кислоты и связанные с этим нарушения кроветворения, аллергические реакции.

Ф.в.: табл. 0,85.

Ингибиторы a-глюкозидаз

Акарбоза (Acarbose, син. Glucobay)

Азотсодержащий псевдотетрасахарид бактериальной природы, в котором остаток мальтозы замещен на остаток псевдомальтозы:

Акарбоза имеет в 1000 раз более высокое сродство по сравнению с природными сахарами к интестинальным a-глюкозидазам и конкурентно ингибирует ферменты этой группы: сахарозу, гликоамилазу, мальтазу, декстразу, а также панкреатическую амилазу. Это приводит к замедлению расщепления ди-, олиго- и полисахаридов до глюкозы и соответственно уменьшают ее поступление в организм.

На абсорбцию свободной глюкозы влияния не оказывает.

Таким образом, основным эффектом акарбозы является ослабление постпрандиальной гипергликемии.

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет

· инсулинзависимый сахарный диабет в сочетании с лекарственными средствами инсулина

Назначают внутрь, обычно во время еды, начиная с 50 мг, при необходимости доза может быть увеличена до 100‒200 мг 3 раза в сутки.

Н.Э.: метеоризм, обусловленный брожением под влиянием микрофлоры толстого кишечника неферментатированных углеводов, и диарея.

Ф.в.:табл. 0,05 и 0,1.

Производные бензойной кислоты (глиниды)

Репаглинид (Repaglinide, син. Novonorm)

Подобно производным сульфонилмочевины, стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, оказывая влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы b-клеток островкового аппарата.

В отличие от производных сульфонилмочевины, репаглинид быстро всасывается и быстро выводится из организма. При пероральном приеме его действие начинается сразу, достигая максимума через 30‒50 минут, а период полуэлиминации составляет всего 48 минут. Благодаря быстрому всасыванию и раннему наступлению пика действия репаглинид можно использовать для стимуляции секреции инсулина в ответ на прием пищи, что уменьшает постпрандиальную гипергликемию, а из-за быстрого выведения риск возникновения гипогликемии невысок. Продолжительность действия около 4-5 часов.

Выведение репаглинида и его метаболитов осуществляется через ЖКТ, в связи с чем, его применение возможно у лиц с патологией почек.

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет (внутрь, начиная с 500 мкг перед едой, при необходимости дозу можно повышать до макс. разовой ‒ 4 мг, суточной – 16 мг).

Н.Э,: диспепсические расстройства (боли в животе, диарея, тошнота, рвота, запор), повышение уровня печеночных ферментов, аллергические реакции (зуд, крапивница, эритема), при передозировке – гипогликемические состояния.

Ф.в.: табл. 0,0005, 0,001 и 0,002.

Натеглинид (Nateglinide, син. Starlix)

По механизму действия и основным характеристикам гипогликемизирующего эффекта сходен с репаглинидом, но действует еще быстрее и менее продолжительно. Секреция инсулина под влиянием натеглинида повышается в течение 15‒20 минут после приема. По мере снижения концентрации глюкозы действие натеглинида на секрецию инсулина ослабевает, так, что гипогликемия на фоне его приема возникает редко.

Применяется при сахарном диабете II типа для подавления постпрандиальной гипергликемии. Назначают внутрь по 60 120 мг непосредственно перед едой. Действие сохраняется в течение 4 часов.

Из нежелательных эффектов отмечают слабость, тошноту, гриппоподобный синдром.

Ф.в.: табл 0,06 и 0,12.

Производные тиазолидиндиона

Это новый класс гипогликемизирующих средств.

Основной механизм их действия заключается в повышении чувствительности тканей‒мишеней к инсулину.

Показано, что эти лекарственные средства этой группы потенцируют действие инсулина, что приводит к повышению захвата глюкозы и ее утилизации в мышечной и в жировой ткани, а также понижают образование глюкозы в печени.

Троглитазон (Troglitazone, син. Regulin)

Производное тиазолидиндиона.

Первый из представителей этого класса гипогликемизирующих веществ, внедренный в клиническую практику.

Стимулирует утилизацию глюкозы в адипозоцитах и клетках скелетной мускулатуры путем увеличения числа инсулиновых рецепторов и влияния на содержание переносчиков для глюкозы Glut-1 и Glut-4, что, как полагают, связано с непосредственным влиянием троглитазона на генетический аппарат и изменением транскрипции генов, участвующих в метаболизме глюкозы.

Подавляет активность фруктозо-1,6 и 2,6 дифосфатазы и ингибирует окисление жирных кислот и угнетает таким образом глюконеогенез в гепатоцитах, а также активирует гликогенсинтетазу, уменьшая таким образом образование и выход глюкозы из печени.

В итоге:

· снижается инсулинорезистентность

· понижается инсулинемия

· ослабляется гипергликемия натощак и после еды.

Кроме того, троглитазон снижает уровень циркулирующих в крови триглицеридов и холестерина, а также препятствует образованию продуктов перекисного окисления липидов (последнее, как полагают, связано с наличием в структуре его молекулы фрагмента a-токоферола).

На секрецию инсулина троглитазон не влияет

Применение

· инсулиннезависимый сахарный диабет, для преодоления инсулинорезистентности

Назначают внутрь. Продолжительность действия около 24 часов. Метаболизируется в печени до неактивных продуктов. Может индуцировать активность микросомальных ферментов.

Н.Э.: гепатотоксичность, что может стать причиной смерти.

Ф.в.: табл. 0,2 и 0,4.

Пиоглитазон (Pioglitazone, син. Actos)

Повышает чувствительность тканей к инсулину и уменьшает образование глюкозы в печени.

Предполагается, что ключевую роль в механизме повышения периферической активности инсулина под действием пиоглитазона играет его способность препятствовать дефосфорилированию тирозинкиназы инсулинового рецептора.

В отличие от троглитазона не содержит в своей структуре полиметилфенольных фрагментов, поэтому уступает ему по антиоксидантной активности.

Применяют при сахарном диабете II типа. Назначают внутрь, начиная с дозы 15‒30 мг 1 раз в день независимо от приема пищи. При необходимости и переносимости суточную дозу можно увеличить до 45 мг.

Н.Э.: гипогликемия, отеки, анемия, аллергические реакции.

Ф.в.: табл. 0,015, 0,03, 0,045

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме Пероральные гипогликемизирующие средства:

  1. Пероральная регидратация
  2. Пероральный и ректальный методы общей анестезии
  3. КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ (КОК)
  4. Неабсорбируемые вещества, поступающие перорально
  5. ПРИЛОЖЕНИЕ 2: ПЕРОРАЛЬНЫЕ И ВНУТРИВЕННЫЕ РЕГИДРАТАЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ
  6. Схема лечения B: пероральная регидратационная терапия для детей с некоторой степенью обезвоживания
  7. ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОЛЬКО ПРОГЕСТАГЕН (ЧИСТО ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ, ИЛИ МИНИ-ПИЛИ)
  8. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  9. Противомикробные средства
  10. Средства защиты работников на производстве
  11. Лекарственное средство
  12. Анорексигенные средства
  13. Средства общения
  14. Моющие средства
  15. Другие лекарственные средства
  16. Способы введения лекарственных средств