ОСНОВЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Это раздел фармакологии, в котором обсуждаются общие закономерности возникновения фармакологических эффектов лекарств и их зависимость от свойств самого лекарства, условий его применения и особенностей организма пациента.

Понятие о фармакологическом эффекте. Механизм возникновения первичных фармакологических эффектов. Природа рецепторов. Понятие об агонистах, антагонистах и парциальных агонистах. Возможные механизмы развития конечных (вторичных) фармакологических эффектов.

Под фармакологическими эффектами понимают количественные, а также качественные изменения структуры и биологических функций организма, возникающие под действием лекарств. Их возникновение связывают с тем, что лекарственные вещества способны к установлению специфического взаимодействия в организме с определенными биологическими субстратами‒мишенями. Это первичное взаимодействие лекарственного вещества с биологическими субстратами, которое приводит к развитию конечных (вторичных) клинически значимых эффектов, носит название первичной фармакологической реакции или эффекта.

Роль биологических субстратов для лекарств могут выполнять:

· молекулы неорганических веществ, как эндогенных, например воды (для эфира), меди (для купренила), железа (для дефероксамина), так и экзогенных: ртути, мышьяка (для димеркапрола)

· структурные белки (например, тубулин для колхицина)

· белки‒ферменты (например, холинэстераза для антихолинэстеразных средств)

· транспортные белки (например, K+ Na+ АТФаза для сердечных гликозидов)

· нуклеиновые кислоты (для алкилирующих противоопухолевых веществ)

Однако наиболее важным является взаимодействие лекарств с особыми регуляторными молекулами, играющими исключительно важную роль в обеспечении гомеостаза – рецепторами.

Рецепторы – это специфические макромолекулярные компоненты клеток, проявляющие избирательную чувствительность к определенным химическим соединениям. Взаимодействие с ними нейромедиаторов, гормонов и других биологически активных веществ вызывает активацию рецепторов, что сопровождается специфическими изменениями в клетках, и, в конечном итоге, приводит к характерным изменениям в организме в целом.

Способность вещества связываться с рецептором называют аффинностью, а его способность вызывать активацию рецептора – внутренней активностью.

От рецепторов следует отличать места инертного связывания – молекулярные компоненты с которыми могут взаимодействовать биологически активные вещества. Например, эстрогены взаимодействуя с эстрогеновыми рецепторами вызывают изменение транскрипции генов. В то же время, эстрогены могут связываться с секс-глобулином в плазме крови (транспортный белок), но это не приводит к какому-либо биологическому ответу, поэтому в данном случае секс-глобулин – инертное место связывания для стероидов.

Существуют четыре основных типа таких рецепторов.

1. Цитозольные рецепторы. Это рецепторы для веществ, которые хорошо проникают через клеточные мембраны. Взаимодействие с такими рецепторами их естественных лигандов (например, стероидных гормонов), или лекарственных веществ позволяет образующимся комплексам лиганд‒рецептор проникать в ядро, где они взаимодействуют с геномом, что вызывает изменение экспрессии генов и, в конечном итоге, приводит к возникновению того или иного эффекта в целом организме.

2. Рецепторы, локализованные на мембранных ионных каналах (например, Н-холинорецептор, ГАМК‒рецептор). Их активация вызывает изменение ионной проницаемости, что в случае усиления входа в клетки катионов, приводит к деполяризации клеточных мембран, а при повышении входа анионов или выхода катионов, сопровождается гиперполяризацией мембран. (см. Рис.)

3. Рецепторы, локализованные на ферментах, связанных с мембранами (интегральные рецепторы). Примером таких рецепторов может служить рецептор для инсулина. Взаимодействие инсулина с рецепторной субъединицей снаружи клеточной мембраны приводит к активации каталитической субъединицы рецептора, обращенной внутрь клетки.

4. Рецепторы, связанные с G‒белками

В отличие от интегральных рецепторов, адресная субъединица (с которой собственно связывается лиганд) и каталитическая (эффекторная), представлены различными молекулами, сопряжение между которыми осуществляют специальные гуанилатсодержащие белки (G‒белки).

Активация рецепторной субъединицы может вызывать, в зависимости от типа сопрягающего G‒белка, или повышение, или понижение активности эффекторной каталитической субъединицы рецептора, обеспечивающей образование «вторичных» мессенджеров ‒ молекул, с участием которых, сигнал, поступивший к клетке извне, трансформируется в ответную реакцию внутри клетки.

В качестве эффекторных каталитических субъединиц могут выступать:

Аденилатциклаза. Это фермент, катализирующий гидролиз АТФ с образованием циклического АМФ (цАМФ). Циклический АМФ выполняет функции внутриклеточного вторичного мессенджера: в цитоплазме он связывается с зависимой от него протеинкиназой А, что вызывает распад ее молекулы на рецепторную и каталитическую субъединицы. Рецепторная субъединица поступает в ядро клетки, где влияет на транскрипцию генов, а каталитическая остается в цитоплазме, где обеспечивает фосфорилирование внутриклеточных белков-мишеней. В совокупности это приводит к изменению внутриклеточного метаболизма и формированию физиологического эффекта.

С аденилатциклазой через стимулирующие Gs белки связаны β1, β2, β3 – адренорецепторы, дофаминовые D1 и D5 рецепторы, гистаминовые Н2 рецепторы, серотониновые 5-НТ4-7 рецепторы, V2 рецепторы вазопрессина; через ингибирующие Gi белки – М2, М4 холинорецепторы, дофаминовые D2 рецепторы, α2 пресинаптические адренорецепторы, серотониновые 5‒НТ1 рецепторы, опиоидные μ рецепторы, пуриновые Р1 рецепторы.

Гуанилатциклаза. Это фермент, катализирующий образование циклического ГМФ (цГМФ) из ГТФ. Циклический ГМФ активирует цГМФ-зависимые протеинкиназы, что обеспечивает фосфорилирование белков‒мишеней этих ферментов.

С гуанилатциклазой связаны, как полагают, рецепторы для предсердного натрийуретического гормона.

Фосфолипаза С. Это фермент, катализирующий распад мембранного фосфолипида фосфатидилинозитолдифосфата (ФИДФ) до инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ). Инозитолтрифосфат, диффундируя в цитоплазму, воздействует на внутриклеточные кальцийдепонирующие органеллы и индуцирует высвобождение из них ионов кальция и активацию вследствие этого внутриклеточных кальцийзависимых белков, например кальмодулина. Диацилглицерол вызывает активацию потеинкиназы С, которая осуществляет фосфорилирование внутриклеточных белков – мишеней этого фермента.

С фосфолипазой С связаны через Gq белки α1–адренорецепторы, М1, М3 – холинорецепторы, серотониновые 5‒НТ2 рецепторы, V1 рецепторы вазопрессина, ССКа рецепторы холецистокинина.

Лекарственные вещества могут взаимодействовать с рецепторами как агонисты, антагонисты или парциальные агонисты.

Агонисты – это вещества, которые, связываясь с рецепторами, их активируют, что приводит к развитию физиологического ответа, характерного для данного типа рецепторов (например, морфин по отношению к опиоидным рецепторам). Считают, что их внутренняя активность равна единице (вызывают полный ответ)

Антагонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами, но их активации не вызывают (внутренняя активность равна нулю). Таким образом они блокируют действие их агонистов и вследствие этого возникновение физиологического ответа, характерного для данного типа рецепторов (например, налоксон для опиоидных рецепторов).

Парциальные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают их активацию, однако это не приводит к формированию ответа такой силы как полные агонисты (то есть их внутренняя активность меньше единицы), например, налорфин для опиоидных рецепторов. При определенных обстоятельствах, например, при их комбинированном применении с полными агонистами, они могут ограничивать действие последних. Если парциальный агонист действует на рецепторы которые уже заняты полным агонистом, то он начинает вытеснять агонист из связи с рецептором и занимать его место. Поскольку внутренняя активность парциального агониста ниже – эффект снижается (со 100% ) до более низкой величины (»30-60%).

Агонисты-антагонисты – это вещества, которые одновременно могут взаимодействовать не с одним, а с несколькими типами рецепторов, при этом одни из них активируют, а другие блокируют (например, пентазоцин является агонистом κ и δ и антагонистом μ – опиоидных рецепторов). Полагают что причиной такого взаимодействия лекарств с рецепторами может быть их не очень высокая аффинность.

Инверсные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают эффект обратный тому, который возникает при действии обычного агониста.

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме ОСНОВЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ:

  1. Особенности фармакодинамики АМП
  2. Фармакодинамика
  3. Фармакодинамика ингаляционных анестетиков
  4. Плацентарный барьер в анестезиологическом плане. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств, используемых в акушерской анестезиологии
  5. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  6. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕНДЕНЦИЙ РАЗВИТИЯ ЛИЧНОСТНЫХ КАЧЕСТВ С ПОМОЩЬЮ СОСТАВЛЕНИЯ ТАБЛИЦ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ (анализ тенденций развития личности на основе концепции куммулятивных причин)
  7. Основы фармакокинетики
  8. СТАТИСТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КЛАССИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ
  9. Основы сексологии
  10. Основы психогенетики