Опиоидные анальгетики

Под анальгетиками, вообще, понимают лекарственные вещества, которые при их резорбтивном (системном) действии вызывают избирательное подавление чувства боли – анальгезию (algos – боль). В этом состоит их отличие от анестетиков, которые нарушают формирование и других видов чувствительности: температурной, осязания, обоняния и т.п.

Все анальгетики, исходя из особенностей механизма их действия, можно разделить на 2 группы: опиоидные (наркотические) анальгетики и анальгетики-антипиретики (обладающие противовоспалительным действием).

К опиоидным анальгетикам относят природные и полусинтетические производные алкалоидов опия, а также синтетические вещества, имитирующие действие морфина.

Это многочисленная группа веществ, которые по своей химической структуре относятся к производным фенантрена, фенилгептиламина, фенилпиперидина, морфинана, бензоморфана.

Большинство из них хорошо всасываются из мест введения в том числе при приеме внутрь. Относительно быстро проникают через гисто-гематические барьеры в том числе ГЭБ и плацентарный. В организме опиоидные вещества подвергаются метаболизму с участием ферментов печени. В связи с чем при заболеваниях печени их действие может усиливаться. Образующиеся при метаболизме глюкурониды выводятся через почки с мочой. Нарушения функции почек не влияет на продолжительность действия опиоидных анальгетиков, за исключением морфина, глюкурониды которого активны и могут накапливаться при почечной недостаточности.

Механизм действия. Опиоидные анальгетики вызывают анальгезию, активируя специфические опиоидные рецепторы, локализованные преимущественно в головном и спинном мозге, что сопровождается: 1) угнетением проведения болевых импульсов по афферентным путям ноцицептивной системы в ЦНС; 2) активацией тормозного влияния нисходящей (супраспинальной) антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов по афферентным путям в ЦНС и 3) изменением эмоциональной оценки боли.

1.Активация пресинаптических опиоидных рецепторов, локализованных на окончаниях чувствительных нервных волокон задних рогов спинного мозга, вызывает блокаду входа ионов кальция в клетки, что сопровождается уменьшением высвобождения медиаторов боли (субстанция Р, глутамат) и, как следствие, приводит к нарушению передачи болевых импульсов с чувствительных нервных волокон далее на вставочные нейроны.

Возбуждения опиоидных рецепторов, располагающихся на постсинаптической мембране вставочных нейронов задних рогов спинного мозга сопровождается нарушением их возбудимости и способности генерировать нервные импульсы.

В итоге нарушается передача болевых импульсов на уровне задних рогов спинного мозга (спинальное действие).

2. В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) локализованы нейроны, аксоны которых образуют нисходящие пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга.

Активация нисходящей системы приводит к уменьшению высвобождения медиаторов боли из окончаний афферентных нервных волокон и угнетению активации вставочных нейронов. Таким образом эта система является тормозной (антиноцицептивной). Возбуждение опиоидных рецепторов нейронов, относящихся к образованиям упомянутым выше, сопровождается активацией описанной супраспинальной антиноцицептивной системы, что вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга и приводит к повышению порога болевой чувствительности (супраспинальное действие).

3. Влияние, которое оказывают опиоидные анальгетики на высшие интегративные отделы ЦНС вызывают изменение восприятия и эмоциональной оценки боли, что делает боль более терпимой.

Различают 3 основных типа опиатных рецепторов: μ, κ и δ.

μ‒рецепторы. Идентифицировано 3 подтипа μ‒рецепторов ‒ μ1 μ2 μ3. Эндогенным лигандом μ‒рецепторов является β‒эндорфин. Активация μ рецепторов приводит, как полагают, к активации механизмов подавления боли, локализованных в головном мозге, возникновению седативного эффекта, угнетению дыхания, брадикардии, миозу, снижению моторики желудочно‒кишечного тракта, эйфории и лекарственной зависимости. Показано также, что активация μ1‒рецепторов ответственна за возникновение анальгезии и эйфории и лекарственной зависимости, в то время как μ2 ‒опосредуют способность опиоидов вызывать брадикардию и угнетение дыхания

δ‒рецепторы. Активируются мет‒энкефалином и лей‒энкефалином. Стимуляция δ‒рецепторов сопровождается подавлением спинальных механизмов формирования боли, угнетением дыхания, снижением моторики ЖКТ и также по-видимому модуляцией толерантности к опиоидам

κ‒рецепторы. Эндогенными лигандами являются динорфины. Активация κ‒рецепторов сопровождается угнетением проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальная анальгезия), седативным эффектом, миозом, дисфорией, замедлением перистальтики кишечника.

По своему влиянию на систему опиоидных рецепторов все опиоидные вещества могут быть разделены на следующие группы:

Агонисты

· сильные (морфин, героин, метадон, меперидин, фентанил)

· умеренные (кодеин)

· слабые (пропоксифен, дифеноксилат, лоперамид)

Смешанные агонисты-антагонисты

· бупренорфин, пентазоцин, буторфанол, налбуфин

Антагонисты

· налтрексон, налоксон

В качестве анальгетиков используют сильные агонисты, агонисты с умеренной активностью и смешанные агонисты-антагонисты.

Особенности фармакологические свойства основных представителей

Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum)

Алкалоид мака снотворного, производное фенантрена.

Является сильным агонистом mu рецепторов, хотя в больших дозах возбуждает и другие типы опиоидных рецепторов.

Фармакологические эффекты морфина на организм связывают с влиянием на ЦНС и периферическим действием.

С активацией опиоидных рецепторов в ЦНС связывают возникновение следующих фармакологических эффектов морфина:

· Анальгетический эффект;

· Эйфория ‒ возникновение приятных ощущений и немотивированное состояние свободы от тревог и проблем. Считают, что это во многом определяет возникновение труднопреодолимого желания повторного приема морфина (морфинизм). У некоторых людей, не испытывающих боли, может наоборот, развиться дисфория (ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочувствие);

· Седативный эффект (состояние покоя, с замедлением реакций на раздражители, сонливостью, нарушением способности к рассуждению;

· Противокашлевой эффект как следствие угнетения кашлевого центра;

· Угнетение дыхания связанное с понижением чувствительности нейронов дыхательного центра к углекислоте. При применении морфина в терапевтических дозах дыхание становится редким и глубоким, при передозировке ‒ наступает остановка дыхания;

· Сужение зрачков (миоз). Возникает в результате возбуждения центра глазодвигательного нерва. Привыкание в отношении миоза развивается медленно. Является характерным диагностическим признаком приема морфина.

· Брадикардия вследствие повышения тонуса блуждающего нерва.

· Тошнота и рвота, усиливающиеся при движении. Развиваются вследствие стимуляции рецепторов триггерной зоны рвотного центра, расположенной на дне IV желудочка мозга. Непосредственно на рвотный центр морфин действует угнетающе.

· Влияние на продукцию гормонов. Морфин повышает секрецию пролактина, антидиуретического гормона, соматотропного гормона, но понижает продукцию гонадотропных гормонов и адренокортикотропного гормона;

· Понижение температуры тела ниже нормы, что особенно отчетливо проявляется при применении больших доз морфина. Развитие гипотермии связывают с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе и снижением теплопродукции;

· Повышение тонуса скелетной мускулатуры (преимущественно мышц‒сгибателей и дыхательной мускулатуры);

· Возникновение лекарственной зависимости при повторном введении морфина в организм. Возникновение психологической зависимости связывают с вызываемой морфином эйфорией. Затем формируется физическая зависимость, проявляющаяся абстинентным синдромом, возникающем при отмене морфина. При этом возникают симптомы, противоположные тем, которые вызывает морфин: слезотечение, насморк, потливость, симптом «гусиной кожи», беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, которые исчезают при введении морфина.

С действием морфина на периферии связывают возникновение следующих эффектов:

· Развитие запора, как считают, вследствие замедление пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышения тонуса сфинктеров ЖКТ, уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи (вследствие спазмогенного влияния на тонус сфинктера Одди и желчных протоков);

· Повышение тонуса мочеточников может спровоцировать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может привести к задержке мочеиспускания;

· Стимуляция высвобождения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной астмой морфин может спровоцировать бронхоспазм;

К действию морфина при его повторном приеме развивается привыкание (толерантность), что сопровождается ослаблением его анальгетического действия, так, что для получения первоначального эффекта необходимо повышение дозы. При постоянном приеме морфина привыкание развивается и к его угнетающему действию на дыхательный центр, поэтому у лиц с зависимостью токсические дозы морфина выше. Но, следует иметь ввиду, что прекращение дальнейшего приема морфина сопровождается ослаблением толератности и введение морфина лицу с зависимостью в высокой, но прежде переносимой дозе, может вызвать остановку дыхания.

Практически не развивается привыкание к действию морфина на величину зрачка и желудочно‒кишечный тракт.

Применение

· при травматических болях, болях при инфаркте миокарда, послеоперационном периоде (п/к, в/мыш., в/в по 0,005‒0,01, при необходимости повторно с интервалом 4‒6 часов)

· при болях, обусловленных злокачественными опухолями (внутрь по 0,015‒0,03, ректально 0,005‒0,02, при необходимости под кожу)

· для премедикации (п/к, в/мыш. 0,1 мг/кг)

· при отеке легких (в/в 0,003‒0,005)

Действие морфина при подкожном введении развивается в течение 10‒15 мин., при приеме внутрь ‒ через 20‒30 мин и сохраняется после однократного введения в течение 3‒6 часов. Парентеральное введение предпочтительнее, поскольку при энтеральном введении его биодоступность ниже из-за пресистемного метаболизма и более низкого всасывания из ЖКТ.

Морфин не следует назначать для обезболивания родов (возможно угнетение дыхательного центра у плода), детям до 2 лет, кормящим грудью матерям, беременным и пожилым.

При остром отравлении морфином (прием более 50 мг) развивается ступор или кома, поверхностное и редкое дыхание, цианоз, резкое сужение зрачков, брадикардия, понижение АД и шок, судороги, отек легких в терминальной стадии и смерть от дыхательной недостаточности (летальная доза составляет около 250 мг).

Помощь при отравлении включает проведение общереанимационных мероприятий (дыхательная поддержка, стабилизация АД), промывание желудка 0,05% раствором калия перманганата.

В качестве специфического антагониста рекомендуют использовать налоксон (0,4‒0,8 мг внутривенно каждые 2‒3 минуты до восстановления дыхания)

Н.Э.: тошнота, рвота, спазм гладких мышц, запор, задержка мочи, брадикардия, гипотония, миоз, при повторных введениях – толерантность и лекарственная зависимость, синдром отмены. При передозировке – угнетение дыхания. Помощь – введение антагонистов опиоидных рецепторов (налоксон)

Ф.в.: 1% р-р в амп. по 1 мл, табл. 0,01.

Омнопон (Omnoponum)

Смесь натуральных алкалоидов опия. Содержит около 50% морфина, а также кодеин, тебаин, наркотин, папаверин и др.

Наличие миотропного спазмолитика папаверина несколько ослабляет спазмогенное действие морфина на гладкую мускулатуру. В остальном сходен с морфином.

Применение

· выраженный болевой синдром при травмах, тяжелых заболеваниях, при подготовке к операциям.

Назначают под кожу по 0,010‒0,03.

Ф.в.: 1%, 2% р‒р в амп. по 1 мл.

Метадон (Metadone, син. Dolofine)

Синтетический опиоидный анальгетик, производное фенилгептиламина.

Не смотря на различие по химической структуре, оказывает действие на организм, сходное с морфином.

Отличается медленным выведением из организма, в связи с чем не вызывает такого тяжелого синдрома отмены, как при прекращении введения опиоидов короткого действия (морфина, героина и т.п.) и имеет более низкий риск возникновения лекарственной зависимости по сравнению с ними.

Применение

· опиоидная наркомания (для снижения явлений синдрома отмены). Назначают внутрь по 0,02‒0,04 в день.

· умеренно сильные и сильные боли (внутрь по 0,025‒0,05 через 6‒8 часов. Макс. суточная доза – 0,08).

Ф.в.: табл. 0,005 и 0,01, р-р для приема внутрь, содержащий 0,4 мг/мл.

Тримеперидин (Trimeperidini, син. Promedolum)

Синтетический опиоидный анальгетик, производное фенилпиперидина.

Уступает по активности морфину. Действует менее продолжительно. Не подавляет кашель. Обладает антихолинергическими свойствами, в связи с чем спазмогенное влияние на гладкую мускулатуру менее выражено и не вызывает миоза. Меньше влияет на высвобождение гистамина и более безопасен при бронхиальной астме.

Применение

· выраженный болевой синдром при травмах, тяжелых заболеваниях (п/к 0,01‒0,02, внутрь 0,025‒0,05, при необходимости повторно через 4‒6 часов)

· при подготовке к операции (п/к, в/мыш. 0,02‒0,03)

Ф.в.: табл.0,025, 1%, 2% р‒р в амп. по 1 мл.

Фентанила цитрат (Phentanyl citrate, син. Sentonyl)

Синтетический опиоидный анальгетик, близкий по структуре к тримеперидину.

Оказывает быстрое, сильное, но кратковременное действие (при внутривенном введении анальгетический эффект развивается в течение 2‒3 мин. и продолжается около 30 мин.).

По анальгезирующей активности по меньшей мере в 80 раз сильнее морфина.

Высоколипофилен, хорошо всасывается с поверхности кожи и может быть использован в виде трансдермальных лекарственных форм.

Угнетает дофаминергическую передачу в неостриатуме и относительно часто вызывает мышечную ригидность.

Применение

· для быстрого обезболивания перед и во время хирургических операций, при инфаркте миокарда, острой левожелудочковой недостаточности и отеке легких (внутривенно по 0,5‒1 мл 0,005% р‒ра)

· для создания нейролептанальгезии (разновидность общей анестезии, при которой, в отличие от наркоза у пациентов сохраняется сознание. Достигается комбинированном введении опиоидного анальгетика и нейролептика, обычно дроперидола). Вводят в/в 0,5‒1 мл 0,005% р‒ра на каждые 5‒10 кг массы пациента после введения нейролептика, при необходимости- повторно через 10‒30 минут в дозе 1‒3 мл 0,0005% р‒ра.

· при хронических болях (накожно)

Ф.в.: 0,005% р-р в амп. по 1, 2 и 10 мл, трансдермальная терапевтическая система, высвобождающая 25, 50, 75 или 100 мкг фентанила в час (Дюрогезик/Durogesic).

Бупренорфина гидрохлорид (Buprenophine hydrochloride, син. Buprenex, Temgesic)

Полусинтетический опиоидный анальгетик, получаемый из алкалоида опия тебаина.

Производное фенантрена. Является парциальным агонистом μ‒рецепторов. Вызывает анальгезию и другие центральные эффекты, качественно сходные с таковыми морфина.

По эффективности сравним с морфином, однако по активности (если судить по эффективным дозам) приблизительно в 25 раз превосходит морфин.

Действие развивается несколько медленнее, но продолжается дольше, чем у морфина: после однократного введения эффект сохраняется 6‒8 часов, при повторном введении ‒ до 24 часов.

Проявления синдрома отмены выражены слабо, в связи с чем имеет низкий риск возникновения лекарственной зависимости.

Может вызывать синдром отмены у лиц, получающих агонисты μ‒рецепторов (морфин, героин) и ослаблять угнетение дыхания, вызванное фентанилом.

Применение

· умеренно сильные и сильные боли.

Назначают сублингвально по 0,0002-0,0004 каждые 6‒8 часов, а также в/м и в/в по 0,0003, при необходимости каждые 6 часов.

Н.Э.: седативное действие, тошнота, рвота, головокружение, миоз, при передозировке – угнетение дыхания. Введение налоксона при отравлении малоэффективно из-за прочного связывания бупренорфина с рецепторами.

Ф.в.: табл. сублингвальные 0,0002, 0,03% р‒р в амп. по 1 и 2 мл.

Пентазоцин (Pentazocine, син. Fortral)

Синтетический опиоидный анальгетик, производное бензоморфана.

Фармакологически активен только левовращающий изомер.

Оказывает преимущественное влияние на κ‒рецепторы. Активация κ‒рецепторов сопровождается нарушением проведения болевых импульсов на уровне задних рогах спинного мозга (спинальная анальгезия).

По анальгетической активности уступает морфину (30 мг пентазоцина ꞊ 10 мг морфина). Угнетение дыхания, седативный эффект, спазмогенное действие выражены слабее. Эйфорию вызывает реже, чаще отмечают дисфорию, в связи с чем, как считают, применение пентазоцина реже сопровождается развитием лекарственной зависимости. Будучи парциальным агонистом μ‒рецепторов может вызвать синдром отмены у лиц с зависимостью к морфину и другим агонистам μ‒рецепторов, ослабить у таких лиц анальгезию, не предотвращая, однако, угнетения дыхания, которое вызывают полные агонисты.

Применение

· болевой синдром различного генеза (внутрь по 0,05 каждые 3-4 часа)

· для премедикации (п/к, в/м 0,03‒0,06)

Н.Э.: раздражающее действие, седативный эффект, потливость, тошнота, в больших дозах – тревога, страх, кошмарные сновидения, галлюцинации, повышение АД, тахикардия, угнетение дыхания. Помощь при отравлении – введение антагонистов опиоидных рецепторов (налоксон).

Ф.в.: табл. 0,05, 3% р‒р в амп. по 1 мл.

Буторфанол (Butorphanol, син. Moradol)

Синтетический аналог морфина.

Стимулирует κ‒ и блокирует μ‒рецепторы.

Фармакологические эффекты сходные с таковыми пентазоцина, но более активен (2 мг буторфанола эквивалентны по анальгетической активности 30 мг пентазоцина). Используется по тем же показаниям, что и последний.

Применяется для премедикации перед хирургическими операциями, во время операций и для послеоперационного обезболивания.

Назначают в/в, в/м, при необходимости повторно, каждые 4 часа.

Н.Э.: головокружение, угнетение ЦНС, дисфория, галлюцинации, тошнота, рвота, потливость, сухость во рту, нарушение остроты зрения, задержка мочеиспускания, при повторных введениях - толерантность и лекарственная зависимость.

Ф.в.: 0,2% р-р для инъекций в амп. по 1 и 2 мл и шприц‒тюбиках по 1 мл.

Налбуфин (Nalbuphine)

Пентазоциноподобный агонист‒антагонист с выраженным μ‒антагонистическим действием, низкой способностью вызывать дисфорию и психозомиметические эффекты (по-видимому из-за слабого влияния на сигма-рецепторы). В дозе 10 мг приблизительно эквивалентен как анальгетик морфину. Субъективные эффекты приятные морфиноподобные в низких дозах, но в высоких ‒ сонливость, потливость, головные боли и странные навязчивые мысли делают его неприятным. Сердечно-сосудистую систему не стимулирует и безопасен у пациентов с инфарктом миокарда. Способность вызывать болезненное пристрастие близка к таковой пентазоцина.

Ф.в.: 1% и 2% р‒р в амп. по 1 мл или флак. по 10 мл.

Трамадол (Tramadol, син. Tramal)

Также относится к анальгетикам с центральным механизмом действия. Однако по механизму действия отличается от рассмотренных выше. В отличие от опиоидов трамадол ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина и таким образом активирует адренергическую и серотонинергическую передачу в нисходящих путях антиноцицептивной системы.

Аффинность к μ‒рецепторам умеренная, а для κ и δ ‒ слабая. Анальгетическое действие только частично ослабляется антагонистом опиоидов налоксоном.

По активности уступает морфину (внутривенное введение трамадола в дозе 100 мг эквивалентно по анальгетической активности 10 мг морфина). Эффект сохраняется в течение 4‒6 часов.

Трамадол в меньшей степени угнетает дыхание, и оказывает более слабое влияние на моторную функцию ЖКТ и тонус желчевыодящих и мочевыводящих путей по сравнению с морфином. Наркогенный потенциал низкий.

Биодоступность при приеме внутрь выше чем у морфина.

Трамадол показан при умеренно интенсивных кратковременных болях во время диагностических процедур, травмах, операциях и т.п., а также при хронических болях у онкобольных, но не достаточно эффективен при сильных болях.

Средние эффективные дозы составляют 0,05 ‒ 0,1.

Н.Э.: слабость, головокружение, тошнота, сонливость, сухость во рту и потливость. Гемодинамические нарушения минимальны ‒ безопасен у пациентов с нарушениями сердечно‒сосудистой системы.

Ф.в.: табл. и капс. по 0,05, 10% р‒р для приема внутрь во флак. по 10, 20, 30, 50 и 100 мл, 5% р‒р для инъекций в амп. по 1 и 2 мл и 10% в амп. по 1 мл, суппозитории по 0,1.

Налоксона (Naloxone, син. Narcanti)

Производное фенантрена.

Является антагонистом mu, каппа и дельта опиоидных рецепторов. При отравлении опиоидными веществами вызывает восстановление дыхания, сознания, ширины зрачков, моторики кишечника и т.п. У лиц, с опиоидной зависимостью, вызывает синдром отмены. При назначении лицам, не получающим опиоиды, не оказывает заметного влияния на организм.

Действие непродолжительное, около 1-2 часов, что следует учитывать при лечении отравлений – симптомы передозировки опиоидами могут возобновиться спустя этот период.

Применение

· острое отравление опиоидными анальгетиками.

Назначают в/в 0,4-2 мг каждые 2-3 минуты до восстановления дыхания или до общей дозы 10 мг.

Ф.в.: 0,04% р‒р в амп. по 1 мл в виде гидрохлорида.

Налтрексон (Naltrexone)

Производное фенантрена.

Сходен по структуре и фармакологическим свойствам с налоксоном. Является антагонистом опиоидных рецепторов. Отличается большей продолжительностью действия (до 24 часов после однократного введения) и эффективностью при приеме внутрь.

Применение

· для лечения опиоидной зависимости

Назначают внутрь по 0,05 1 раз в день или по 0,1 через день.

Ф.в.: табл. 0,05, капс 0,01 и 0,05.

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме Опиоидные анальгетики:

  1. Опиоидные анальгетики
  2. Инфузия опиоидных анальгетиков
  3. Опиоидные анальгетики
  4. Опиоидный абстинентный синдром
  5. ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ ОПИОИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
  6. Анальгетики и местные анестетики
  7. Наркотические анальгетики
  8. Отравление наркотическими анальгетиками
  9. Наркотики и наркотические анальгетики
  10. Отравление анальгетиками
  11. Анальгетики
  12. Боль и анальгетики
  13. Сбалансированная (мультимодальная) аналгезия