М,Н – ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

М,Н – холиномиметики – это вещества, при введении которых в организм, одновременно возбуждаются М и Н-холинорецепторы.

Различают 2 группы М,Н-холиномиметиков:

· с прямым типом действия (ацетилхолина хлорид, карбахолин)

· с косвенным типом действия или антихолинэстеразные (физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, неостигмин, дистигмина бромид, амбенония хлорид, армин).

М,Н-холиномиметики с прямым типом действия непосредственно связываются в холинергических синапсах с М и Н-холинорецепторами и их возбуждают (См ниже, рисунок слева) М,Н-холиномиметики с косвенным типом действия прямо с холинорецепторами не взаимодействуют. Эти вещества, при попадании в организм, связываются с холинэстеразой и инактивируют этот фермент. Инактивация холинэстеразы приводит к накоплению медиатора ацетилхолина во всех холинергических синапсах и он будет возбуждать и М и Н-холинорецепторы (Рисунок справа):

Эффекты.

В организме будут возникать эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической иннервации (мускариноподобные). В упрощенном виде это можно объяснить тем, что парасимпатические влияния, при одновременном возбуждении М и Н-холинорецепторов, будут усиливаться дважды, а симпатические – однократно, как показано на схеме

Будут наблюдаться:

Глаз: сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления;

Бронхи: сужение просвета бронхов и усиление секреции слизи в них;

Сердце: понижение ЧСС, силы и замедление проводимости, снижение УОК и МОК;

ЖКТ: усиление моторики, секреции, расслабление сфинктеров;

Мочевой пузырь и мочевыводящие пути: повышение тонуса, расслабление сфинктеров;

Железы: повышение секреции слюнных, назофарингеальных, потовых, слезных желез, усиление секреции желудочного сока.

Кроме перечисленных мускариноподобных эффектов будут наблюдаться также и некоторые никотиноподобные. В частности, возбуждение Н-холинорецепторов в скелетных мышцах может сопровождаться восстановлением пониженного тонуса скелетной мускулатуры, мышечными подергиваниями, фасцикуляциями.

Применение.

В связи с совокупностью перечисленных выше фармакологических свойств, М,Н-холиномиметики могут быть использованы:

1. В расчете на местное действие в глазной практике (при глаукоме).

2. В расчете на системное действие:

· для восстановления адекватного тонуса и моторной функции кишечника и мочевого пузыря, ослабленных в связи с оперативным вмешательством (при послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря)

· для восстановления адекватного тонуса и двигательной функции скелетной мускулатуры при заболеваниях сопровождающихся ослаблением нервно-мышечной передачи (при миастении и других заболеваниях со сходной симптоматикой).

Особенности фармакологических свойств отдельных представителей.

Ацетилхолина хлорид (Acetylcholini chloridum)

Эндогенное вещество. Является эфиром уксусной кислоты и спирта холина:

Выполняет функции нейромедиатора в холинергических синапсах.

Оказывает прямое стимулирующее влияние на М и Н-холинорецепторы, но при введении в организм быстро инактивируется холинэстеразой, поэтому действует кратковременно.

Практически не используется в медицинской практике.

Ф. в.: порошок в ампулах по 0,1 и 0,2.

Карбахолин (Carbachol, син. Miostat)

Синтетическое вещество, близкое по структуре и фармакологическим свойствам к ацетилхолину. Отличается устойчивостью к холинэстеразе, поэтому действие более длительное. Токсичен. Из-за чего в расчете на резорбтивное действие не используется.

При местном применении в глазной практике вызывает сужение зрачка, спазм аккомодации и улучшение оттока внутриглазной жидкости. Миоз может сохраняться до 48 часов и снимается атропином.

Применение

· в расчете на местное действие в глазной практике в основном при глаукоме а также для сужения зрачка в глазной хирургии.

Назначают в виде глазных капель.

Н.Э.: боли в глазах, раздражение коньюнктивы, при попадании в общий кровоток - бронхоспазм и другие проявления системного холинолитического действия.

Ф.в.: глазные капли 3%.

Физостигмина салицилат (Phisostigmini salicylas, син. Eserini salicylas)

Антихолинэстеразное средство растительного происхождения. Алкалоид.

Связывается и обратимо ингибирует холинэстеразу – фермент, катализирующий разрушение нейромедиатора ацетилхолина, что вызывает накопление эндогенного ацетилхолина в холинергических синапсах и ведет к усилению и пролонгированию его действия на М и Н-холинорецепторы. Повышает тонус гладкой мускулатуры кишечника, мочевого пузыря, матки (мускариноподобные эффекты), улучшает нервно-мышечную передачу (никотиноподобные эффекты). Более токсичен по сравнению с другими обратимыми ингибиторами холинэстеразы, в связи с чем в расчете на системное действие используется редко. Будучи третичным амином хорошо проникает через ГЭБ.

Применение:

· в расчете на местное действие в глазной практике в основном при глаукоме (в виде глазных капель, глазной мази)

· в расчете на резорбтивное действие при отравлении атропином. Является средством выбора. Назначают в/в, в/мыш по 0,0005 – 0,002.

Н.Э.: при местном применении – боли в глазах и надбровной области, миопия, при попадании в общий кровоток – бронхоспазм и другие проявления мускарино- и никотиноподобного действия.

Ф.в.: порошок, глазные капли 0,25‒1%, мазь 0,2–0,25%, 0,1% р‒р в амп. по 1 мл.

Галантамина гидробромид (Galantamini hydrobromidum, син. Nivalin)

Вещество растительного происхождения. Алкалоид, выделенный из клубней подснежника Воронова. Содержится также и в других близких к нему растениях сем. Амарилисовых.

По фармакологическим свойствам близок к физостигмину. Обратимый ингибитор холинэстеразы. Повышает тонус гладкой мускулатуры кишечника, мочевого пузыря, матки (мускариноподобные эффекты), улучшает нервно-мышечную передачу и прекращает блокаду, вызванную антидеполяризующими миорелаксантами (никотиноподобные эффекты). В отличие от физостигмина не используется в глазной практике, так как вызывает отек коньюнктивы.

Применение:

· миастения и другие заболевания, сопровождающиеся ухудшением нервно-мышечной передачи (назначают под кожу).

Н.Э.: в основном обусловлены мускариноподобным действием – брадикардия, гипотония, нарушение атрио-вентрикулярной проводимости, гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, миоз, миопатия, бронхоспазм.

Ф.в.: раствор 0,1%‒0,25%‒0,5%‒1% в амп. по 1 мл.

Неостигмин (Neostigmin, син. Proserin)

Синтетическое антихолинэстеразное средство.

Обратимый ингибитор холинэстеразы.

По активности близок к физостигмину, но более стоек в растворах и менее токсичен по сравнению с ним. В терапевтических дозах не влияет на функции ЦНС, т.к. будучи четвертичным аммониевым соединением плохо проникает через ГЭБ.

Применение.

В основном в расчете на резорбтивное действие:

· при миастении (внутрь, п/к, в/мыш., или при кризах – в/в)

· при атонии мочевого пузыря и задержке мочи после операции, паралитическом илеусе (п/к, в/мыш)

· для прекращения действия недеполяризующих миорелаксантов. Блокада холинэстеразы вызывает накопление ацетилхолина-медиатора в нервно-мышечных синапсах, что приводит к вытеснению тубокурарина и сходных с ним по действию миорелаксантов из их связи с Н-холинорецепторами и восстановлению нервно-мышечной передачи. Назначают внутривенно, обычно в сочетании с атропином (для предотвращения нежелательных мускариноподобных эффектов).

Н.Э.: в основном обусловленные мускариноподобным действием (см. предыдущие средства).

Ф.в.: табл. 0,015 и 0,05% р‒р в амп. по 1 мл.

Амбенония хлорид (Ambenonium chloride, син. Oxazyl)

Бис-четвертичное аммониевое соединение. Обратимый ингибитор холинэстеразы близкий по фармакологическим свойствам к неостигмину, но более активен и действует более продолжительно.

Применение:

· В расчете на резорбтивное действие в основном для лечения миастении(внутрь).

Н.Э.: характерные для остальных антихолинэстеразных средств (см. физостигмин)

Ф.в.: табл. 0,01.

Дистигмина бромид (Distigmine bromide, син. Ubretid)

Так же как и амбенония бис-четвертичное аммониевое соединение и оказывает действие на организм, сходное с ним. Отличается еще большей продолжительностью своего действия, что позволяет назначать его не чаще 1 раза в день.

Применение:

· для профилактики и терапии послеоперационной атонии кишечника (паралитического илеуса), мочевого пузыря (в/мыш)

· для лечения миастении (внутрь, в/мыш).

Внутрь назначают 1 раз в 2‒3 дня, в/мышечно – не чаще 1 раза в сутки.

Н.Э.: характерные для остальных антихолинэстеразных средств (см. физостигмин)

Ф.в.: табл. 0,005, 0,05% р‒р в амп. по 1 мл.

Армин (Arminum)

Относится к фосфорорганическим соединениям (ФОС). Органический эфир фосфорной кислоты. В отличие от предыдущих антихолинэстеразных средств необратимо ингибирует холинэстеразу Эффекты, вызываемые армином, совпадают в основном с эффектами других антихолинэстеразных средств, но армин (и другие ФОС), действует значительно сильнее и продолжительнее, в связи с чем в расчете на резорбтивное действие его не используют.

Применение:

· В расчете на местное действие в глазной практике при глаукоме.

Назначают в виде глазных капель. Но, даже при таком способе назначения возможно развитие резорбтивного действия, т.к. армин, будучи высоколипофильным веществом, легко всасывается через неповрежденные слизистые оболочки и кожу. Во избежание развития резорбтивного действия рекомендуют после каждого закапывания прижимать пальцем область слезного канала.

Н.Э.: такие же, как и при применении других антихолинэстеразных средств.

Ф.в.: глазные капли 0,01% во флак. по 10 мл.

Нежелательные эффекты и токсическое действие при применении М, Н – холиномиметиков.

В основном обусловлены их М и Н – холиномиметическим действием.

При местном применении в глазной практике: боли в глазах и надбровных областях, близорукость.

При резорбтивном (системном) действии: брадикардия, гипотония, замедление атиовентрикулярной проводимости, гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, миоз, бронхоспазм (мускариноподобное действие, снимается атропином), фасцикуляции, мышечные подергивания (никотиноподобное действие).

При неосторожном применении М,Н – холиномиметиков возможно отравление.

Симптомы отравления обусловлены избыточной стимуляцией холинорецепторов:

· боли в животе (из-за спазма мускулатуры внутренних органов)

· тошнота, рвота (из-за повышения секреции желудочного сока)

· понос (из-за усиления перистальтики)

· сужение зрачка(сокращение сфинктера радужки) и появления близорукости (повышение тонуса цилиарной мышцы)

· мышечные подергивания (деполяризующее действие на мембраны волокон поперечно-полосатой мускулатуры)

При нарастании интоксикации:

· затруднение дыхания (спазм мускулатуры бронхов)

· падение АД (угнетение работы сердца)

· судороги (влияние на ЦНС).

Смерть может наступить от паралича дыхания.

Помощь:

1. Введение М-холиноблокаторов. Блокада м-холинорецепторов ограничивает парасимпатические влияния, с чрезмерным усилением которых связывают появление вышеупомянутых симптомов.

2. Проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание жизненно важных функций в организме.

3 При отравлении ФОС ( как лекарств, так и используемых в быту, сельском хозяйстве, военных целях) может оказаться полезным применение так называемых реактиваторов холинэстеразы. Это вещества способные взаимодействовать с ФОС, связанными с холинэстеразой. При этом взаимодействие ФОС с холинэстеразой прекращается, активность холинэстеразы восстанавливается и симптомы интоксикации ослабляются:

В качестве реактиваторов используются тримедоксима бромид и изонитрозин.

Тримедоксим бромид (Trimedoxime bromide, син. Dipiroxim)

Симметричное бис-четвертичное аммониевое соединение. Содержит в своей структуре 2 оксимные группы –CH=NOH, имеющих высокое сродство к атому фосфора в молекуле ФОС, вследствие чего тримедоксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с холинэстеразой, высвобождая тем самым фермент и восстанавливая таким образом его каталитическую активность.

Будучи четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в ЦНС и не устраняет мозговой симптоматики, вызванной отравлением ФОС.

Применяют при отравление ФОС с преобладанием периферической симптоматики (так называемой «кишечной формы» отравления).

Назначают в/в, в/мыш, п/к по 0,15, при необходимости повторно через 1–2 часа до общей дозы 1,5 грамма.

Ф.в.: 15% р-р в амп. по 1 мл.

Изонитрозин (Isonitrosin)

Также, как и тримедоксим, содержит в своей структуре оксимную группу, вследствие чего изонитрозин взаимодействует с ФОС, связанными с холинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая таким образом его физиологическую активность.

В отличие от тримедоксима является третичным амином, проникает через ГЭБ и может устранять мозговые проявления интоксикации.

Назначают обычно в/мыш, при тяжелых отравлениях – в/в, при необходимости повторно каждые 30 – 40 мин. до восстановления сознания.

Ф.в.: 40% р‒р в амп. по 1 мл.

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме М,Н – ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА:

  1. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  2. Средства защиты работников на производстве
  3. Лекарственное средство
  4. Анорексигенные средства
  5. Средства общения
  6. Моющие средства
  7. Другие лекарственные средства
  8. Некоторые несовместимости лекарственных средств
  9. Поиск лекарственных средств
  10. Прочие средства
  11. Гипотензивные средства
  12. Дозирование лекарственных средств
  13. Гигиенические требования к моющим средствам
  14. Средства дезинфекции и стерилизации
  15. Скрининг лекарственных средств
  16. Антигипертензивные средства
  17. К транспортированию и хранению дезинсекционных средств
  18. Виды моющих средств