Глюкокортикоидные средства

Это лекарственные средства с активностью глюкокортикоидных гормонов надпочечников.

Их разделяют на следующие группы:

· Глюкокортикоидные средства с активностью природных гормонов (гидрокортизон)

· Синтетические глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамциналон)

· Синтетические глюкокортикоиды для местного применения (флуметазон, беклометазон, будесонид).

По своей химической природе все упомянутые вещества являются стероидными соединениями.

Будучи липофильными, глюкокортикоиды хорошо всасываются из мест введения. В крови связываются с белками плазмы: специфическим кортикостероидсвязывающим глобулином (транскортином), имеющим высокое сродство к стероидам и неспецифическим белком альбумином, сродство глюкокортикоидов к которому ниже.

Изменение содержания названных белков в плазме может повлиять на концентрацию свободных молекул глюкокортикостероидов в крови и, таким образом, на их действие.

Глюкокортикоиды метаболизируются в основном в печени. На первом этапе происходит восстановление двойной связи и кетонной группы, после этого полученные продукты подвергаются конъюгации. Образующиеся глюкурониды и сульфаты неактивны и выводятся через почки с мочой.

Механизм действия глюкокортикоидов, как и большинства других стероидных гормонов, связан с их влиянием на генетический аппарат клеток.

Глюкокортикоиды проникают в клетки, взаимодействуют с специфическими цитозольными рецепторами. В результате такого взаимодействия изменяется конформация рецептора и образующийся комплекс приобретает способность проникать в ядро и взаимодействовать со специальными участками, локализованными в генах и предназначенных для связывания с гормон‒рецепторным комплексом. Это приводит к изменению транскрипции генов. Образующаяся м‒РНК, диффундирует в цитоплазму, где образуются белки‒эффекторы. Функция клеток меняется, что в конечном итоге приводит к появлению эффектов, характерных для глюкокортикоидов. (Рис.)

Эффекты. Глюкокортикоиды оказывают дозозависимое влияние на метаболизм углеводов, белков, липидов, водно‒солевой баланс, а также обладают противовоспалительным, иммунодепрессивным и противоаллергическим действием.

Метаболические эффекты

· Глюкокортикоиды стимулируют в печени образование глюкозы из неуглеводных предшественников: аминокислот и глицерола, усиливая захват печенью аминокислот и повышая активность ферментов, необходимых для глюконеогенеза. Это приводит к повышению концентрации глюкозы в крови и накоплению гликогена в печени.

· Ингибируют захват глюкозы адипозоцитами жировой ткани на периферии и стимулируют в них липолиз. Жировая ткань в области лица, шеи, живота не чувствительна к действию глюкокортикоидов. Более того, под влиянием гиперинсулинемии в указанных областях стимулируется липогенез. Это приводит к перераспределению жира в организме, так, что при длительном применении отмечают появление лунообразного лица, бычьей холки, увеличение подкожно‒жировой клетчатки в области живота при практически ее исчезновении на конечностях.

· В периферических тканях, прежде всего в мышечной, а также соединительной, усиливаются катаболические процессы: распад белков начинает преобладать над их синтезом. Масса мышц снижается. В костной ткани развивается остеопороз. В детском возрасте это вызывает задержку роста.

· Минералокортикоидное действие. Глюкокортикоиды усиливают реабсорбцию в почечных канальцах Na+ и воды из первичной мочи, что приводит к повышению содержания жидкости в организме.

Противовоспалительное действие

Глюкокортикоиды обладают выраженной способностью подавлять воспаление.

· Воспаление, не зависимо от причины, предполагает выход лейкоцитов из сосудистого русла и накопление их в поврежденной ткани. Глюкокортикоиды угнетают экстравазацию и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.

· Глюкокортикоиды нарушают функции макрофагов. Они подавляют в очаге воспаления продукцию макрофагами вазоактивных веществ: гистамина, серотонина, брадикинина, что приводит к уменьшению гиперемии и снижает сосудистую проницаемость и ограничивает отек.

· Они нарушают продукцию и других факторов клетками‒участниками воспалительной реакции, в том числе, веществ, стимулирующих пролиферацию клеток в очаге воспаления, что приводит к ослаблению пролиферации соединительной ткани.

· Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны и уменьшают выход протеолитических ферментов из лизосом, что ослабляет деструкцию и разрушение тканей. Полагают, что это действие глюкокортикоидов связано с ослаблением действия фермента фосфолипазы А2, разрушающего мембранные фосфолипиды. Глюкокортикоиды стимулируют выработку липокортинов, экранирующих активный центр фосфолипазы.

· Важную роль в противовоспалительном действии глюкокортикоидов играет их влияние на экспрессию циклооксигеназ, особенно ЦОГ-2, что способствует уменьшению синтеза провоспалительных простагландинов.

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов. Обусловлено по сути теми же причинами, что и противовоспалительное. Глюкокортикоиды оказывают влияние на формирование иммунного ответа, нарушая взаимодействие клеток, участвующих в иммунном ответе: макрофагов, Т и В лимфоцитов. Полагают, что это во многом обусловлено ослаблением продукции этими клетками интерферона, интерлейкинов (IL 1, 2, 3, 6), фактора некроза опухолей (TNF) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Длительное применение глюкокортикоидов вызывает инволюцию тимуса и атрофию лимфоидной ткани.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды могут вызывать повышение АД, что связывают с увеличением объема циркулирующей крови на фоне задержки Na+ из-за минералокортикоидного действия с одной стороны, с другой ‒ с повышением чувствительности сосудистой стенки к действию катехоламинов

Действие на ЦНС. Глюкокортикоиды повышают активность ЦНС и могут вызывать усиление возбудимости, беспокойство, бессонницу, ажитированное состояние вплоть до психоза.

Влияние на систему крови. Глюкокортикоиды стимулируют эритропоэз, снижают содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, но повышают – нейтрофилов.

Влияние на бронхолегочный аппарат. Глюкокортикоиды нормализуют сниженную реактивность гладкой мускулатуры бронхов к стимулирующему действию катехоламинов. В период внутриутробного развития (в последний месяц беременности) участвуют в синтезе сурфактанта ‒ поверхностно-активного вещества, выстилающего альвеолы и препятствующего их слипанию и способствующего их расправлению в момент вдоха.

Влияние на ЖКТ. Глюкокортикоиды стимулируют секрецию кислоты и пепсина в желудке.

Показания к применению глюкокортикоидов

1. Заболевания и состояния, обусловленные нарушением функций коры надпочечников

· Хроническая недостаточность коры надпочечников (Аддисонова болезнь)

Глюкокортикоиды применяют в расчете на заместительную терапию. При назначении исходят из того, что в сутки синтезируется около 20 мг кортизола. С учетом циркадного ритма 2/3 суточной дозы назначают утром и 1/3 – вечером. Обычно используют средства для перорального введения.

· Острая надпочечниковая недостаточность.

Состояние потенциально угрожающее жизни. Требует быстрого создания в крови высокой концентрации глюкокортикоидов. В связи с чем, необходимо внутривенное их введение. Примерный режим дозирования:100 мг гидрокортизона гемисукцината (или эквивалентное количество других глюкокортикоидов) вначале болюсно, затем путем внутривенной капельной инфузии до стабилизации состояния.

· Врожденная гиперплазия надпочечников

При некоторых типах гиперплазии имеет место снижение продукции кортизола, а повышение синтеза, например, дегидроэпиандростерона. При таких состояниях глюкокортикоиды назначают для подавления продукции адренокортикотропного гормона гипофиза. Режим дозирования: внутрь из расчета 0,6 мг/кг разделенных в 2 или 3 одинаковые дозы.

2. Заболевания не связанные с нарушением гормональной функции надпочечников.

Сюда относятся аллергические состояния и заболевания воспалительной и аутоиммунной природы. Иногда их называют кортикостероидотвечающие заболевания.

Нежелательные эффекты, связанные с применением глюкокортикоидов

Условно можно разделить на 2 группы

· Связанные с внезапной отменой глюкокортикоидных препаратов

― Обострение симптомов заболевания, по поводу которых глюкокортикоиды были назначены

― Острая надпочечниковая недостаточность, связанная с угнетением выработки адренокортикотропного гормона гипофиза и гипофункцией, вследствие этого, надпочечников при длительном введении глюкокортикоидов

· Связанные с длительным (обычно в течение более 2 недель) применением глюкокортикоидов в дозах, превышающих физиологические

― Атрофия коры надпочечников (из-за угнетения продукции АКТГ по принципу обратной отрицательной связи)

― Задержка жидкости в организме и развитие отеков (из-за минералокортикоидного действия)

― Гипертензия (задержка Na+ воды в организме и обусловленное этим увеличение ОЦК)

― Гипергликемия (из-за стимуляции глюконеогенеза в печени)

― Понижение иммунитета и повышение чувствительности к инфекциям (из-за иммунодепрессивных свойств)

― Изъязвление ЖКТ (подавление активности конститутивной циклооксигеназы I типа в слизистой желудка, вызывает угнетение синтеза цитопротективных простагландинов)

― Перераспределение жира (из-за влияния на жировой обмен)

― Остеопороз (вследствие катаболического действия)

― Миопатия (по той же причине)

― Нарушения со стороны ЦНС, вплоть до психоза

― Гирсутизм, акне, стрие

― Задержка роста

При применении глюкокортикоидных средств в ингаляциях следует помнить, что длительные ингаляции могут вызвать кандидоз ротовой полости и глотки. Во избежание этих осложнений после каждой ингаляции следует полоскать полости рта и глотки.

При применении глюкокортикостероидов в виде глазных капель, мазей возрастает вероятность повышения внутриглазного давления и развития катаракты.

При длительном внутрисуставном введении возможно деструкция суставных поверхностей.

Сравнительная характеристика фармакологических свойств глюкокортикоидных средств

Гидрокортизон (Hydrocortisone)

Глюкокортикоидное средство с активностью природного гормона кортизола. Является прототипом глюкокортикоидных средств.

По противовоспалительному и противоаллергическому действию уступает синтетическим глюкокортикоидам. Однако минералокортикоидная активность выражена в большей степени по сравнению с ними. Применяется в расчете на противовоспалительные и противоаллергические свойства, а также для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности. Назначают в/мыш., в/в, п/к, в полости.

Ф.в.:

· мазь 1% - 10,0 для нанесения на кожу

· 0,5% глазная мазь в виде ацетата в тюбиках по 3,0

· суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% во флак. по 5 мл для введения в полость суставов

· лиофилизированный порошок в амп. по 0,025 и 0,1 в виде гемисукцината для в/в и в/мыш. введения

Имеются также комбинированные лекарственные средства, содержащие гидрокортизон: аэрозоль «Оксикорт», «Фенкортозол», мазь «Латикорт».

Преднизолон (Prednisolone)

Синтетический глюкокортикоид с более низкой чем у гидрокортизона минералокортикоидной активностью. По глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона эквивалентно 20 мг гидрокортизона.

Он чаще по сравнению с гидрокортизоном применяется для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний в расчете на системное действие, так как эффективен при приеме внутрь и реже вызывает появление отеков.

Ф.в.:

· табл. по 0,001 и 0,005

· мазь 0,5% -‒10,0 и 15,0

· глазные капли в виде суспензии преднизолона ацетата 0,5% во флак. по 10 мл

· лиофилизированный порошок в амп. по 0,025 для в/в или в/мыш. введения в виде гемисукцината, а за рубежом и виде тетрагидрофталата.

Метилпреднизолон (Methylprednisolone, син. Medrol, Metipred)

Синтетический глюкокортикоид.

4 мг метилпреднизолона эквивалентно по глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона. Его минералокортикоидная активность в 2 раза ниже, чем у гидрокортизона.

Назначается перорально, а также местно и в неотложных случаях в форме гемисукцината – внутривенно или внутримышечно.

Ф.в.:

· табл.0,004 и 0,016

· 4% суспензия для инъекций в амп. по 2 мл

· 40% суспензия с лидокаином (пролонгированная форма) для введения в полость суставов в амп. по 1 мл в виде ацетата (Solu-Medrol).

Дексаметазон (Dexamethasone)

Характерной особенностью химического строения дексаметазона является наличие в структуре его молекулы атома фтора. По действию на организм близок к другим глюкокортикоидам, но более активен. 0,75 мг дексаметазона эквивалентно по глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона.

Используется в расчете на системное действие, а также местно при воспалительных и аллергических состояниях, самостоятельно, а также входит в состав комбинированных лекарственных средств.

Ф.в.:

· табл. 0,0005, 0,0015 и 0,004

· 0,4% р‒р в амп. по 1, 2 и 5 мл в виде фосфата

· входит в состав комбинированных лекарственных средств

― Dexona - глазные капли (содержат также антибиотик-аминогликозид неомицин)

― Oftan-Dexamethasone (0,1%) – глазные капли

― Dexocort – аэрозоль с неомицином для применения на кожу

Триамцинолон (Triamcinolone)

Фторсодержащий синтетический глюкокортикостероид с сильным глюкокортикоидным действием и очень слабым минералокортикоидным. По глюкокортикоидной активности 4 мг триамцинолона эквивалентно 5 мг преднизолона.

Используется в расчете на системное действие для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

В виде ацетонида применяется также местно.

Ф.в.:

· Табл. 0,002, 0,004 и 0,008

· 1% суспензия для инъекций в амп. по 1 и 2 мл и флак. по 5 мл

· В виде ацетонида

― 0,025% и 0,1% мазь в тубах по 10,0 и 25,0

― 0,1% паста для применения в стоматологической практике

― 1% и 4% суспензия для инъекций в амп по 1, 2 и 5 мл. во флак (Kenalog).

Флуметазон пивалат (Flumethasone pivalate)

Содержит в своей структуре 2 атома фтора. Плохо всасывается с поверхности кожи и при таком способе введения практически не оказывает системного действия.

Применяют местно в виде мази, крема или лосьена при воспалительных заболеваниях кожи неинфекционной природы, а также кожных проявлений аутоиммунных заболеваний и аллергии.

Ф.в.: 0,02% мазь и крем в тубах по 15,0 и 0,02% лосьон во флак. по 15 мл.

Беклометазона дипропионат (Beclomethasone dipropionate)

Является синтетическим глюкокортикоидом с сильным противовоспалительным и антиаллергическим местным действием. Его минералокортикоидная активность очень мала.

Применяется в виде ингаляций для длительного профилактического лечения бронхиальной астмы.

Назначают по 1‒2 ингаляции 3‒4 раза в сутки, в тяжелых случаях до 12‒16 ингаляций.

Он не купирует приступ и не должен применяться с такими целями.

Беклометазон используется также интраназально для лечения и предупреждения аллергических заболеваний носа.

В рекомендуемых дозах и при соблюдении предосторожностей, системный эффект наблюдается редко, так как, всасываясь в общий кровоток, он быстро превращается в малоактивный метаболит.

Ф.в: дозируемый аэрозольный ингалятор 80 и 200 доз (50, 100, 200 или 250 мкг в 1 дозе), порошок для ингаляций в капс. по 100, 200 и 400 мкг, спрей для интраназального введения 100, 180 и 200 доз (50 мкг/1 доза).

Будесонид (Budesonide)

Близок по свойствам к беклометазону и используется по тем же показаниям, что и он.

Ф.в.: дозируемый аэрозольный ингалятор 200 доз (50 и 200 мкг/доза), порошок для ингаляций 100 или 200 мкг ‒ 100 и 200 доз, 0,05% суспензия для ингаляций по 2мл.

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме Глюкокортикоидные средства:

  1. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  2. Средства защиты работников на производстве
  3. Лекарственное средство
  4. Анорексигенные средства
  5. Средства общения
  6. Моющие средства
  7. Другие лекарственные средства
  8. Некоторые несовместимости лекарственных средств
  9. Поиск лекарственных средств
  10. Прочие средства
  11. Гипотензивные средства
  12. Дозирование лекарственных средств
  13. Гигиенические требования к моющим средствам
  14. Средства дезинфекции и стерилизации
  15. Скрининг лекарственных средств
  16. Антигипертензивные средства
  17. К транспортированию и хранению дезинсекционных средств