ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Это лекарственные средства, используемые для лечения гиперлипопротеинемий.

Гиперлипопротеинемии – это такие нарушения метаболизма, которые сопровождаются повышением содержания липопротеинов плазмы крови.

Два основных следствия гиперлипопротеинемии – это высокая вероятность развития острого панкреатита и атеросклероз.

Липопротеины представляют собой сферические частицы с гидрофобным ядром, содержащим эфиры холестерина и триглицериды, которое окружено монослоем неэстерофицированного холестерина и фосфолипидов. В состав липопротеидов входят также специфические белки – аполипопротеины, выполняющие, как правило, функции узнающих центров для связывания с рецепторами клеток или роль кофакторов ферментов, принимающих участие в метаболизме липопротеинов.

Различают следующие основные виды липопротеинов:

· Хиломикроны

Образуются в кишечнике и содержат триглицериды пищевого происхождения. В тканях триглицериды подвергаются гидролизу с участием липопротеинлипазы, остатки хиломикрон захватываются печенью, где эфиры холестерина гидролизуются в лизосомах, холестерин выводится с желчью, окисляется и экскретируется в форме желчных кислот или включается в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Таким образом, хиломикроны являются основными липопротеинами переносящими холестерин экзогенного происхождения.

· Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)

Образуются в печени и содержат синтезируемые там триглицериды. Служат основными переносчиками эндогенных триглицеридов. Вне печени триглицериды гидролизуются липопротеинлипазой. Образующиеся свободные жирные кислоты утилизируются мышцами (скелетной и сердечной) или депонируются в жировой ткани. Оставшиеся после гидролиза триглицеридов частицы называют липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП). Часть из них захватывается обратно в печень, другие – превращаются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Аполипопротеины переходят в ЛПВП.

· Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)

По сравнению с ЛПОНП содержат больше эфиров холестерина чем триглицеридов. Являются основными липопротеинами транспортирующими холестерин в ткани. Эфиры холестерина гидролизуются с образованием свободного холестерина, используемого клетками, например, для синтеза клеточных мембран.

Это наиболее атерогенные липопротеины. С повышением уровня ЛПНП возрастает риск атеросклеротического поражения сосудов.

· Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)

В отличие от ЛПНП, наоборот, являются антиатерогенными, так как в их состав включается холестерин, абсорбируемый из периферических тканей. В последующем он эстерофицируется и эфиры в конечном итоге попадают в печень.

· ЛП (а) – липопротеины

Образуются из остатков ЛПНП и белка ЛП (а), связанных между собой дисульфидной связью. Белок ЛП (а) обладает структурным сходством с плазминогеном, однако, в отличие от него, не активируется тканевым активатором плазминогеном. Обнаружен в атеросклеротических бляшках. Его присутствие, как полагают, вызывает угнетение фибринолиза.

В зависимости от преобладания тех или иных нарушений содержания липопротеинов в плазме различают следующие виды гиперлипопротеинемий:

· Тип I (семейная гиперхиломикронемия)

Характеризуется:

― Тяжелой гиперхиломикронемией даже на фоне диеты с нормальным содержанием жиров, что ведет к чрезмерному повышению уровня триглицеридов в сыворотке

― Дефицитом липопротеинлипазы или (реже) дефицитом аполипопротеина С II, выполняющего функции кофактора липопротеинлипазы

― Отсутствием повышения риска атеросклероза коронарных артерий

― Благоприятным влиянием диеты с низким содержанием жиров.

· Тип IIA (семейная или первичная гиперхолестеринемия гомозиготная)

Характеризуется:

― Повышением содержания ЛПНП при нормальном уровне ЛПОНП, что связывают с нарушением утилизации ЛПНП, вследствие чего имеет место выраженная гиперхолестеринемия при нормальном уровне триглицеридов

― Понижением содержания функциональноспособных рецепторов для ЛПНП в тканях, что, как полагают, и является основной причиной указанных нарушений

― Резким повышением риска атеросклероза коронарных артерий и возникновения ИБС

― Необходимостью соблюдения диеты с низким содержанием холестерина и насыщенных жирных кислот для ослабления проявлений гиперхолестеринемии, а в случае неэффективности диеты – использование гиполипидемических средств.

· Тип IIВ (семейная или первичная гиперхолестеринемия гетерозиготная)

― В отличие от IIA, наряду с повышением содержания ЛПНП, имеет место также увеличение концентрации ЛПОНП, в связи с чем проявляется повышением уровня в плазме не только холестерина, но и триглицеридов

― Возникновение связано с усилением продукции в печени ЛПОНП

― Низкое содержание холестерина и насыщенных жирных кислот в диете ослабляет, а прием алкоголя усиливает проявления гиперлипопротеинемии.

― При неэффективности диеты требуется медикаментозное лечение

· Тип III (семейная дисбеталипопротеинемия)

Характеризуется:

― Повышением содержания ЛППП и соответствующим увеличением уровня триглицеридов и холестерина в плазме.

― Обусловлена чрезмерной продукцией или неадекватно низкой утилизацией ЛППП из-за мутации аполипопротеина Е, выполняющего функции узнающего центра для рецепторов клеток печени

― Развитием ксантом (отложением холестерина в периферических тканях) и развитием атеросклероза коронарных и периферических сосудов в среднем возрасте

― Требует нормализации массы тела и ограничения содержания в диете холестерина, а также исключения алкоголя. В случае неэффективности диеты необходимо медикаментозное лечение

· Тип IV (семейная гипертриглицеридемия)

Характеризуется:

― Повышением уровня ЛПОНП, при нормальной, или даже сниженной, концентрациии ЛПНП и, соответственно, нормальным содержанием холестерина и чрезмерно высоким – триглицеридов

― Появление указанных нарушений обусловлено гиперпродукцией и/или неадекватно низкой утилизацией триглицеридов ЛПОНП.

― Часто развивается при приеме эстрогенов и злоупотреблении алкоголя

― Повышением риска ИБС. Лица с таким типом гиперлипидемии часто отличаются тучностью, страдают диабетом и подагрой.

― Важнейшими условиями лечения являются нормализация массы тела, ограничение потребления углеводов, жиров и алкоголя

― При неэффективности диеты требуется медикаментозная терапия.

· Тип V (семейная комбинированная гиперлипопротеинемия)

― Повышен уровень ЛПОНП и хиломикронов в сыворотке Содержание ЛПНП нормальное или понижено. Соответственно умеренно повышен уровень холестерина и резко – триглицеридов

― Вызвана или усилением продукции или снижением клиренса ЛПОНП и хиломикронов, обычно вследствие генетического дефекта

― Чаще всего наблюдается у больных сахарным диабетом или страдающих ожирением

― Благоприятное влияние оказывает нормализация массы тела и ограничение жиров, углеводов, при высоком содержании белков в диете. При неэффективности диеты необходима медикаментозная коррекция

К основным средствам, оказывающим гиполипидемическое действие относятся:

· Никотиновая кислота

· Производные фиброевой кислоты (гемфиброзил, фенфибрат, безофибрат)

· Вещества, связывающие желчные кислоты /секвестранты желчных кислот/ (колестирамин, колестипол)

· Средства, подавляющие абсорбцию холестерола в кишечнике (эзетимиб)

· Статины /ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы/ (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин).

Никотиновая кислота (Nicotinic acid, син. Niacin, Enduracin)

Водорастворимый витамин РР (ниацин).

В больших дозах никотиновая кислота нарушает синтез в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Это связано, как полагают, с угнетением липолиза в жировой ткани и уменьшением вследствие этого фракции циркулирующих в крови свободных жирных кислот, использующихся в печени для синтеза триглицеридов, необходимых для образования ЛПОНП.

Не исключено также повышение скорости элиминации ЛПОНП из-за активирующего влияния никотиновой кислоты на липопротеинлипазу мышечной ткани.

Понижая уровень ЛПОНП, никотиновая кислота вызывает соответствующее снижение концентрации липопротеидов (в большей степени) и холестерина (в меньшей степени) в крови.

Гиполипидемическое действие развивается быстро, в течение первой недели лечения и наиболее отчетливо проявляется при гиперпротеинемиях, сопровождающихся значительным повышением концентрации в плазме прежде всего ЛПОНП (IIB, IV и V типы).

Наряду с гиполипидемическими свойствами, никотиновая кислота оказывает сосудорасширяющее действие, что связано, как считают, с усилением образования простациклина эндотелиальными клетками.

Применение

· В расчете на гиполипидемическое действие

― Гиперлипопротеинемии типов IIB, IV, V, а также, в комбинации с другими средствами, III и IIA (внутрь, вначале по 250‒500 мг 1‒2 раза в день, при хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают. Средняя доза – по 1,0 ‒ 3 раза в день, макс. сут. – по 2,0 ‒ 3 раза в день)

· В расчете на витаминные свойства

― Профилактика пеллагры (внутрь по 15‒25 мг в сутки)

― Лечение пеллагры (внутрь по 100 мг 2‒4 раза в сутки или в/мыш по 10 мг 1‒2 раза в сутки)

· В расчете на сосудорасширяющее действие (в настоящее время ‒ редко)

― Облитерирующий эндартериит, ишемический инсульт и т.п. (внутрь по 20‒50 мг, в/в 10 мг).

Н.Э.: наиболее часто имеет место гиперемия кожи лица и тела, обусловленное расширением сосудов, возможно понижение АД, головокружение вследствие этого, при длительном применении – диспепсические расстройства и нарушения функций печени.

Ф.в.: табл. 0,025, 0,05 и 0,1, 1% р‒р в амп. по 1 мл.

Производные фиброевой кислоты

Гемфиброзил (Gemfibrozil, син. Gevilon, Normolip)

Гиполипидемическое средство, производное фиброевой кислоты.

Оказывает стимулирующее влияние на липопротеинлипазу, что вызывает усиление гидролиза триглицеридов и уменьшение вследствие этого их содержания в липопротеидах. Это приводит к ускорению утилизации и понижению содержания в крови хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности.

Понижение общего содержания в крови триглицеридов сопровождается некоторым повышением уровня антиатерогенных липопротеинов высокой плотности.

Концентрация ЛПНП снижается незначительно, а у некоторых пациентов может даже повышаться.

Гемфиброзил показан пациентам с гипертриглицеридемией, у которых преобладает повышение уровня ЛПОНП (тип IV и V) и дисбеталипопротеинемии (тип III) – является средством выбора.

Назначают внутрь по 600 мг 1‒2 раза в день, желательно во время или после еды, так как при приеме натощак всасывается плохо. В организме метаболизируется в печени и частично выводится с мочой в неизмененном виде и при нарушениях функций печени и почек может кумулировать.

Н.Э. Наиболее частыми являются желудочно-кишечные расстройства. Более редкими – зуд, сыпь, миопатии и рабдомиолиз (особенно при комбинировании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), слабость, головная боль, импотенция и анемии. В связи с усилением экскреции холестерина в желчь возможен холелитиаз.

Ф.в.: табл. 0,45 и 0,6, капс. 0,3.

Фенофибрат (Fenofibrate, син. Grofibrate, Nofibal)

Гиполипидемическое средство, производное фиброевой кислоты.

Является пролекарством. В организме подвергается гидролизу с образованием активного метаболита, который оказывает влияние на обмен триглицеридов и содержание липопротеинов в крови, сходное с таковым, гемфиброзила.

В отличие от него вызывает более выраженное снижение концентрации в плазме атерогенных липопротеинов низкой плотности.

Применяется для лечения гиперлипопротеинемии прежде всего III, IV и V типов.

Назначают внутрь по 100 мг 3 раза в день во время еды.

Н.Э.: сходные с таковыми гемфиброзила.

Ф.в.: капс по 0,1.

Безофибрат (Bezafibrate, син. Bezalip)

Также относится к производным фиброевой кислоты.

Обладает сходным действием на обмен триглицеридов и содержание ЛПОНП с гемфиброзилом, а также, подобно фенофибрату, понижает уровень атерогенных ЛПНП.

Показан при дислипопротеинемиях, сопровождающихся, прежде всего, повышением содержания триглицеридов в крови (тип III, IV, V)

Назначают внутрь по 200 мг 3 раза в день.

Н.Э.: сходные с таковыми других фибратов. Также как и предыдущие производные фиброевой кислоты, безофибрат не следует комбинировать с ингибиторами ГМГ‒КоА‒редуктазы из-за повышения риска рабдомиолиза.

Ф.в.: табл. в оболочке по 0,2.

Секвестранты желчных кислот / смолы, связывающие желчные кислоты

Холестирамин (Colestiramine, син. Colestrol)

Анионообменная смола, представляющая собой сополимер стирола и дивинилбензола, содержащий триметилбензиламмониевые группы и обладающий в связи с этим выраженными основными свойствами.

Не растворим в воде, но очень гигроскопичен.

Оказывает гиполипидемическое действие. Связывается в кишечнике с желчными кислотами, затрудняет реабсорбцию и усиливает их выведение из организма.

Уменьшение возврата желчных кислот в печень стимулирует их образование de novo из холестерина, в связи с чем, в гепатоцитах усиливается синтез рецепторов и увеличивается захват из крови липопротеинов низкой плотности (основной транспортной формы холестерина в клетки) и содержание этих атерогенных липопротеинов в крови понижается.

Холестирамин нарушает также всасывание экзогенного пищевого холестерина, так как этот процесс происходит с участием желчных кислот.

В совокупности это приводит к понижению концентрации холестерина в крови. На уровень триглицеридов холестирамин не влияет и может даже несколько повышать его, по крайней мере, в начале лечения.

Гиполипидемический эффект развивается относительно быстро – снижение ЛПНП и холестерина в крови проявляется с первой недели лечения, достигая максимума на 3‒4 недели. После прекращения дальнейшего приема уровень холестерина возвращается к исходному.

Используется при II типе гиперлипопротеинемий, а также может быть полезен для ослабления зуда при избыточном содержании в крови желчных кислот, что имеет место, например, при циррозе печени, а также для связывания ядов и токсинов, например, при пищевой токсикоинфекции.

Назначают внутрь. Содержимое 1 пакетика, в которых выпускается холестирамин, растворяют в 100 мл воды и принимают внутрь по 3,0‒6,0 (4,0‒8,0) 1‒3 раза в день за полчаса до еды, во время или полчаса после еды. Макс. сут. доза составляет 36,0. При биллиарном циррозе, частичной обструкции желчевыводящих путей назначают по 3,0‒6,0 (4,0‒8,0) в день.

Холестирамин практически не всасывается и резорбтивного действия не вызывает.

Н.Э.:

· Нарушение всасывания лекарственных веществ, жирорастворимых витаминов и других компонентов пищи

· Запор (желчные кислоты являются стимуляторами моторики кишечника), боли в животе, тошнота

· Гипопротромбинемия (из-за дефицита витамина К, вследствие нарушения его всасывания из кишечника) и геморрагические осложнения

· Аллергические реакции.

Ф.в.: порошок в пакетиках по 3,0, 4,0 и 9,5 табл. жевательные по 1,5.

Колистипол (Colestipol)

Анионобменная смола.

Является сополимером диэтилентриамина и 1-хлоро-2,3-эпоксипропана.

В отличие от холестирамина растворим в воде.

Также как колестирамин колистипол практически не всасывается из просвета ЖКТ.

При приеме внутрь, в просвете кишечника связывает желчные кислоты, что затрудняет их реабсорбцию и усиливает выведение из организма. Уменьшение возврата желчных кислот в печень ведет к повышению их синтеза, на что расходуется холестерин. Кроме того, снижается всасывание экзогенного холестерина. В результате уровень холестерина в плазме снижается за счет фракции атерогенных ЛПНП.

Применяется при гиперхолестеринемии (тип IIA и IIB гиперлипопротеинемий)

Назначают внутрь, вначале по 5,0 1 раз в день за полчаса до еды, во время, или полчаса спустя еды, через месяц, при необходимости, дозу повышают на 5,0. Макс. сут. доза 30,0, назначаемая в 1 или 2 приема. Порошок перед применением растворяют в воде – в сухом виде колестипол принимать нельзя.

Н.Э.: такие же как и колестирамина.

Ф.в.: порошок в пакетиках по 5,0.

Эзетимиб (Ezetimibe, син. Zetia)

Является первым из представителей группы лекарственных средств, ингибирующих абсорбцию в кишечнике холестерина и стеролов растительного происхождения.

Вероятный механизм действия связывают с нарушением функций транспортного белка NPC1L1.

Эффективен даже в отсутствии пищевого холестерола, так как ингибирует реабсорбцию холестерина, экскретирующегося в желчь.

Основной эффект – понижение уровня ЛПНП.

Легко всасывается, подвергается в кишечнике конъюгации с образованием активного глюкуронида. Выводится из организма с калом. Подвергается энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения около 22 часов.

Применяют внутрь. Рекомендуемые дозы составляют 5 – 20 мг, чаще – 10 мг.

Н.Э.: умеренные нарушения функций печени, особенно в сочетании с ингибиторами ГМГ- КоА редуктазы, миозиты.

Ф.в.: табл. 0,01

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Это новая группа антигиперлипидемических средств.

Первый из представителей веществ, с подобным типом действия, мевастатин (компактин) был выделен из культуры пенициллинов в 1976 году. Позднее из грибка аспергиллуса был получен его структурный аналог, с аналогичным механизмом действия, ловастатин, который стал первым из статинов, разрешенным для применения в качестве гиполипидемического средства. Затем, путем химической модификации ловастатина, создали симвастатин и правастатин, а позже был разработан полностью синтетический их аналог флувастатин.

Ловастатин (Lovastatin, син. Rovacor, Mevacor)

Вещество природного происхождения. Получают из культуры грибка Aspergillus terreus.

Гиполипидемическое средство. Пролекарство. В организме подвергается гидролизу и превращается в активный метаболит – соответствующую гидроксикислоту, которая является структурным аналогом 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) и способна конкурировать с ним за связывание с ферментом ГМГ-КоА-редуктазой (Рис):

В результате взаимодействия с ГМГ-КоА-редуктазой активность этого фермента подавляется и нарушается образование мевалоната – ключевого соединения в синтезе холестерина, что приводит к нарушению образования холестерина на самых начальных этапах его синтеза в печени. Снижение содержания стеролов в гепатоцитах ведет к компенсаторному увеличению синтеза рецепторов для липопротеинов. Это сопровождается повышением захвата печенью ЛПНП и снижением содержания этих атерогенных липопротеинов в крови:

Поскольку ловастатин подвергается интенсивному метаболизму в печени (эффект первого прохождения) указанные нарушения биосинтеза холестерина возникают прежде всего в этом органе, в других органах и тканях такое действие выражено слабее или не проявляется вовсе.

Ловастатин показан прежде всего для лечения пациентов с гиперлипидемией, при которой имеет место повышение уровня ЛПНП (IIA и IIB типы), а также может быть полезен при других состояниях, сопровождающихся повышением содержания холестерина в организме.

Назначают внутрь, начиная с 10‒20 мг, при необходимости дозу повышают до 80 мг в сутки, обычно в несколько приемов, хотя однократно назначаемая доза во время ужина также эффективна (возможно из-за повышения скорости биосинтеза холестерина в ночное время).

Ловастатин можно комбинировать с секвестрантами жирных кислот, однако одновременный их прием недопустим из-за возможного подавления абсорбции ловастатина.

Н.Э.: наиболее важными являются

· повышение активности печеночных трансаминаз, что может свидетельствовать о нарушении функции печени

· возникновение миопатии, которая проявляется болями в мышцах, слабостью

Ф.в.: табл. 0,01, 0,02 и 0,04.

Симвастатин (Simvastatin, син. Zocor)

Производное ловастатина. Также как и он является пролекарством. Активной формой симвастатина является соответствующая оксикислота, образующаяся из исходного соединения путем его гидролиза в печени.

Оказывает на организм действие, сходное с таковым ловастатина, и применяется по тем же показаниям, что и последний.

Назначают внутрь в один прием на ночь по 10‒40 мг. Такой режим дозирования позволяет комбинировать симвастатин с секвестрантами желчных кислот, назначаемых, как указывалось выше, непосредственно во время еды или за полчаса до или после еды.

Н.Э.: такие же, как и ловастатина.

Ф.в.: табл. 0,005, 0,01, 0,02, 0,04 и 0,08.

Правастатин (Pravastatin, син. Lipostat)

Производное ловастатина. Представляет собой готовую оксикислоту, в связи с чем, не требуется дополнительной активации в организме.

По основным свойствам сходен с ловастатином. Отличается тем, что, подобно симвастатину, назначается в один прием. Начальная доза составляет 10‒20 мг, макс. сут. – 40 мг.

Как и в случае других статинов, следует избегать одновременного приема правастатина с холестирамином и другими секвестрантами желчных кислот.

Ф.в.: табл. 0,01 и 0,02.

Флувастатин (Fluvastatin, син. Fevarin)

Полностью синтетическое вещество, сходное по действию и основным свойствам с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы природного происхождения и их полусинтетическими аналогами.

Используется для понижения уровня гиперхолестеринемии в основном при IIA и IIB типах гиперлипидемий.

Назначают внутрь, в один прием, начиная с 20 мг на ночь. Макс. сут. доза составляет 40 мг.

При комбинированном назначении со смолами, связывающими желчные кислоты, флувастатин следует назначать не ранее чем через 4 часа после их приема.

Ф.в.: капс. 0,02 и 0,04 в виде натриевой соли.

Аторвастатин (Atorvastatin, син. Liprimar)

Синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.

По сравнению с природными статинами оказывает более длительное угнетение активности фермента и вызывает более выраженное влияние на уровень ЛПНП в крови.

Обладает также антиоксидантными свойствами.

Назначают внутрь, начиная с дозы 10 мг 1 раз в день. При необходимости и переносимости суточная доза может быть повышена до 80 мг.

Ф.в.: табл. 0,01, 0,02 и 0,04.

Пробукол (Probucol, син. Alcolex)

Производное бисфенола, первоначально разработанное как антиоксидант для промышленных нужд и только позже были обнаружены его гиполипидемические свойства.

Понижает содержание холестерина в составе ЛПНП и таким образом его содержание в плазме, не оказывая существенног влияния на уровень триглицеридов.

Будучи антиоксидантом, предупреждает окисление ЛПНП, что, как полагают, ослабляет их атерогенность.

Понижает уровень антиатерогенных ЛПВП, в связи с чем, относится к резервным гиполипидемическим средствам.

Назначают внутрь по 500 мг дважды в день во время еды, так как пища способствует максимальному повышению биодоступности.

Н.Э.: желудочно‒кишечные расстройства (диарея, метеоризм, тошнота), головная боль, удлинением интервала QT, с чем связывают проаритмогенное действие, в связи с чем, пробукол противопоказан лицам, с недавним инфарктом миокарда в анамнезе.

Ф.в.: табл. 0,5.

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА:

  1. Медикаментозная гиполипидемическая терапия.
  2. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  3. Средства защиты работников на производстве
  4. Лекарственное средство
  5. Анорексигенные средства
  6. Средства общения
  7. Моющие средства
  8. Другие лекарственные средства
  9. Некоторые несовместимости лекарственных средств
  10. Поиск лекарственных средств
  11. Прочие средства
  12. Гипотензивные средства
  13. Дозирование лекарственных средств
  14. Гигиенические требования к моющим средствам