Антикоагулянты прямого действия

Прямое действие обозначает, что антикогулянт непосредственно влияет на факторы свертывающей системы, вызывая их инактивацию и таким образом блокирует образование фибрина и нарушает свертывание крови.

Классификация

· Гепарины

― Высокомолекулярные (нефракционированные): натриевая, кальциевая и литиевая соль гепарина

― Низкомолекулярные (фракционированные): эноксапарин, дальтепарин, нандропарин

· Гепариноиды (гепарана сульфат, дерматана сульфат)

· Лекарственные средства гирудина

· Натрия гидроцитрат, ЭДТА

Гепарин (Heparin, Heparin-sodium)

Лекарственное средство высокомолекулярного гепарина животного происхождения. Получают из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней и легких крупнорогатого скота.

Содержит гетерогенную смесь эндогенных сульфатированных мукополисахаридов (гликозаминогликанов, состоящих из сульфатированных остатков D-гликозамина и D-глюкуроновой кислоты), в которой преобладают молекулы этих веществ с массой от 5 000 до 30 000 Да.

В крови они взаимодействуют с естественным антикоагулянтом антитромбином III и повышают его способность связываться с активными факторами свертывающей системы. Антитромбин III ингибирует их протеазную активность. В результате инактивируются активные факторы свертывания Xa и IIa (а также VIIa, IXa ) и вследствие этого процесс свертывания блокируется и кровь сохраняет текучесть.

Полагают, что способность гепарина связываться с антитромбином III обусловлена наличием в структуре молекул пентасахаридных участков, представленных последовательностью: N-ацетил-D-гликозамин-6-О-сульфат – D-глюкуроновая кислота –N-сульфо-D-гликозамин-3,6- О-дисульфат – L-идоксуроновая кислота-2-О-сульфат – N-сульфо-D-гликозамин-6-О-сульфат, содержание которых в гепаринах, получаемых из различных источников и разными способами может значительно варьировать. Ввиду этого гепарины, выпускаемые фармацевтической промышленностью, подвергают биологической стандартизации. Натриевая соль коммерческого гепарина должна содержать не менее 120 ЕД в 1 мг.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболии при различных состояниях, сопровождающихся повышенным риском их возникновения, в том числе оперативных вмешательствах, особенно у больных длительно находящихся на строгом постельном режиме, нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, тромбозах и тромбоэмболиях периферических и центральных вен и артерий.

Назначают под кожу и, при необходимости, внутривенно. При приеме внутрь не эффективен.

Дозирование индивидуальное. Об адекватности гепаринотерапии судят по увеличению времени свертывания. Принято считать, что такой показатель свертывания крови как активированное парциальное тромбиновое время (АПТВ) должен увеличиться по сравнению с исходным в 1,5–2 раза. (АПТВ – это время свертывания рекальцифицированной крови после добавления к ней фосфолипидов и каолина. В норме составляет 26 – 36 секунд.)

Внутривенное введение гепарина начинают с болюсного введения 10 000 ЕД, после чего переходят на постоянную внутривенную инфузию со скоростью 900 – 1000 ЕД в час.

Под кожу обычно назначают по 5 – 7,5 – 10 000 ЕД каждые 8 – 12 часов. Введение осуществляют строго в подкожно-жировую клетчатку в области передней брюшной стенки. Введение внутримышечно опасно из-за высокого риска появления гематом. При приеме внутрь гепарин из-за наличия высокоионизированных сульфатных групп в структуре молекул не всасывается.

Действие гепарина развивается сразу же после его попадания в кровь и сохраняется при внутривенном введении 4 –5 часов, при введении под кожу – до 6 – 8 часов.

Нежелательные эффекты: геморрагические осложнения, тромбоцитопения (из-за появления антител к комплексу гепарин‒фактор 4 тромбоцитов, что не позволяет использовать гепарин более 10 – 14 дней), ускоренное выпадение волос и остеопороз.

Ф.в.: натриевая соль гепарина – в виде раствора для инъекций во флаконах по 5 и 10 мл с активностью 5000 ЕД в 1 мл; кальциевая соль гепарина (Кальципарин) – в виде раствора в ампулах по 2 мл (10 000 МЕ) для внутривенного введения и шприцах по 5000 МЕ – для введения под кожу.

Литиевая соль гепарина используется для предотвращения свертывания крови in vitro.

При развившемся, в результате передозировки гепарина, геморрагическом синдроме показано введение протамина сульфата (Protamine sulfate), являющегося антидотом гепарина. Это вещество, получаемое из молок (спермы) лососевых рыб. Белок. Непосредственно взаимодействует в крови с гепарином и инактивирует его. Выпускается в виде 1% раствора в о флаконах по 2 и 5 мл. Вводится внутривенно. 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ЕД гепарина.

Дальтепарин натрия (Dalteparin sodium, син. Fragmin)

Относится к низкомолекулярным (фракционированным) гепаринам.

Представляет собой натриевую соль сульфатированных мукополисахаридов, получаемых путем химического расщепления свиного высокомолекулярного гепарина.

Содержит фракции сульфатированных мукополисахаридов с молекулярной массой около 5000 Да.

Ввиду того, что способность гепаринов взаимодействовать с тромбином (IIa), существенно зависит от длины молекул мукополисахаридов и полностью утрачивается, если молекулы содержат менее 18 моносахаридных единиц (3000 – 4000 Да) полагают, что антикоагулянтное действие обусловлено главным образом ускорением инактивации фактора Ха, который обеспечивает превращение протромбина в тромбин. На активность самого тромбина (и следовательно АПТВ), заметного влияния не оказывает, с чем связывают более низкий риск геморрагических осложнений при его применении по сравнению с гепарином

Отличается от гепарина также более высокой биодоступностью при подкожном введении и более длительным действием.

Применяют для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при хирургических вмешательствах, а также при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Назначают подкожно по 2500 МЕ 1–2 раза в сутки, на протяжении 5–7 дней.

Н.Э.: кровотечения, тромбоцитопения, аллергические реакции, некроз тканей в месте введения. В качестве антидота при передозировке дальтепарина используют протамина сульфат.

Ф.в.: раствор для инъекций в шприцах по 0,2 мл, содержащих 2500 и 5000 МЕ и ампулах по 1 мл, содержащих 10 000 МЕ дальтепарина.

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium, син. Clexane, Lovenox)

Также как и дальтепарин относится к низкомолекулярным гепаринам.

Содержит в основном фракции сульфатированных мукополисахаридов с молекулярной массой около 5000 Да.

По фармакологическим свойствам сходен с дальтепарином. Отличается более продолжительным действием, что позволяет назначать его 1 раз в сутки.

Вводят в подкожно-жировую клетчатку в области передней брюшной стенки для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии при хирургических вмешательствах по 20–40 мг (200–4000 МЕ) 1 раз в сутки на протяжении 7 – 10 дней, при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда по 1 мг/кг (100 МЕ) 2‒3 раза в сутки.

Нежелательные эффекты: те же, что и дальтепарина.

Ф.в.: шприцы, содержащие по 20 и 40 мг (2000 и 4000 МЕ) эноксапарина в виде10% раствора для инъекций.

Нандропарин кальция (Nandroparin calcium, син. Fraxiparin)

Низкомолекулярный гепарин. Представляет собой кальциевую соль сульфатированных мукополисахаридов, получаемых путем химического расщепления свиного высокомолекулярного гепарина. Содержит фракции с молекулярной массой от 4000 до 5000 Да.

Подобно другим низкомолекулярным гепаринам угнетает активность главным образом фактора Ха свертывающей системы крови, не оказывая заметного влияния на протеазную активность тромбина, с чем связывают меньший риск кровотечений при его применении по сравнению с лекарственными средствами высокомолекулярного гепарина.

Применяют для профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у больных после хирургических вмешательств, а также других патологических состояниях, сопровождающихся повышенным риском тромбообразования, в том числе при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Назначают под кожу передней стенки живота по 0,2 – 0,4 мл 1 – 2 раза в сутки.

Возможные нежелательные эффекты те же, что и других НМГ.

Ф.в.: раствор для инъекций в шприцах по 0,3, 0,6, 0,8 и 1 мл (с активностью 9500 МЕ в 1 мл).

Гепариноиды

Сульфатированные гликозаминогликаны, сходные по структуре с гепарином. Подобно гепарину усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывающей системы крови.

Оргаран (Orgaran, син. Danaparoid)

Лекарственной средство, содержащее в своем составе смесь, полученных из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней, гепариноподобных гликозаминогликанов: гепарана сульфата и дерматана сульфата.

Оказывает действие, сходное с таковым гепарина, но уступает ему по активности.

Назначают под кожу для профилактики и лечения тромбозов вен. Имеет более низкое сродство к фактору 4 тромбоцитов, в связи с чем не индуцирует образование антител к тромбоцитам и не вызывает тромбоцитопении.

Предложен для применения у пациентов с непереносимостью гепаринов.

Сулодексид (Sulodexide, син. Vessel Due F)

Экстракт из слизистой оболочки тонкого кишечника, содержащий 80% гепарана сульфата и 20% дерматана сульфата.

Действие обусловлено входящими в состав лекарственного средства компонентами, оказывающими на свертывание крови действие, сходное с таковым гепарина.

Применяется при ангиопатиях с повышенным риском тромбообразования.

Назначают вначале внутримышечно по 600 ЛЕ (липаземических единиц) в течение 15–20 дней, а затем внутрь по 1 капсуле 2 раза в день в течение месяца.

Н.Э.: диспептические расстройства, аллергические реакциии, болезненность и кровоизлияния в месте инъекций.

Ф.в.: капсулы по 250 ЛЕ и раствор в ампулах по 2мл, с активностью 600 ЛЕ.

Гирудин

Вещество, содержащееся в секрете слюнных желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis).

Белок, содержащий 65 аминокислотных остатков. Обладает антикоагулянтной активностью. Подавляет активность тромбина. В отличие от гепаринов, его ингибирующее действие на тромбин не зависит от наличия антитромбина III. Полагают, что гирудин непосредственно взаимодействует с молекулой тромбина и вызывает его необратимую инактивацию.

Для медицинских целей получают с помощью рекомбинантной ДНК технологии (Лепирудин/Рефлюдан).

Вводится внутривенно. Дозирование индивидуальное. В качестве контроля гирудотерапии, также как и при проведении гепаринотерапии, используют его влияние на продолжительность тромбинового времени свертывания крови (АПТВ).

Н.Э.: кровотечения. Специфического антидота нет. Тромбоцитопения не характерна.

Разработаны и применяют также ряд аналогов гирудина, в частности десульфатогирудин («Реваск»), бавилирудин («Гиролог»).

Натрия гидроцитрат (Natrii hydrocytras)

Антикоагулянт прямого действия. Связывает ионы Са2+ в крови, что вызывает нарушение активации факторов свертывающей системы (II, VII, IX, X), вследствие чего кровь утрачивает способность свертываться.

Ионы Са2+ обеспечивают связывание указанных факторов с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран, выполняющих роль своеобразной подложки для объединения факторов. При этом скорость их активации ускоряется в десятки тысяч раз.

Применяют для консервации донорской крови.

Для предотвращения свертывания крови в организме не используют, так как связывание ионов Са2+ может вызвать острую гипокальциемию и привести к развитию приступа тонических судорог.

При введении цитратной крови возможно развитие цитратного шока.

Для предупреждения свертывания крови in vitro используют и другие средства, связывающие ионы кальция, в частности ЭДТА (этилендиаминтетрацетат).

<< | >>
Источник: Конорев М.Р., Крапивко И.И., Рождественский Д.А.. Курс лекций по фармакологии. 2013

Еще по теме Антикоагулянты прямого действия:

  1. Устранение действия антикоагулянта
  2. Оживление с помощью прямого массажа сердца
  3. ОЖИВЛЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ПРЯМОГО МАССАЖА СЕРДЦА
  4. Применение антикоагулянтов
  5. Коагулопатия, вызванная антикоагулянтами
  6. 89.ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ, ВЫЗВАННЫЕ ДЕЙСТВИЕМ ПЫЛЕВОГО ФАКТОРА И ДЕЙСТВИЕМ ХИМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ. ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКА. КЛИНИКА ТОКСИЧЕСКОГО ОТЕКА ЛЕГКИХ, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
  7. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ ИНОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
  8. Слово и действие
  9. Механизм действия
  10. Плейотропное действие генов